Un simple análisis de sangre predice complicaciones neurotóxicas de la terapia con células CAR-T – Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis

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La identificación de pacientes de alto riesgo podría mejorar la atención del cáncer

A new study from Washington University School of Medicine in St. Louis suggests a simple blood test — administered before CAR-T cell treatment is initiated — may identify which patients are predisposed to developing neurotoxic side effects after CAR-T cell therapy. Severe side effects can include seizures, brain swelling and strokes. Evidence of a stroke (red arrows) is seen on this MRI scan of the brain of a patient who developed neurotoxic side effects after CAR-T cell therapy.

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La inmunoterapia basada en células llamada terapia con células CAR-T ha revolucionado el tratamiento de varios tipos de cáncer. El tratamiento utiliza células T modificadas genéticamente para atacar ciertos tipos de leucemia y linfoma. Si bien puede eliminar el cáncer en algunos pacientes que de otro modo sucumbirían a la enfermedad, también conlleva el riesgo de una variedad de efectos secundarios, algunos de los cuales afectan la función cerebral y pueden poner en peligro la vida.

Un nuevo estudio de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis sugiere que un simple análisis de sangre, administrado antes de que se inicie el tratamiento con células CAR-T, puede identificar qué pacientes están predispuestos a desarrollar efectos secundarios neurotóxicos en los días y semanas posteriores al tratamiento con células CAR-T. terapia. Al analizar muestras de sangre de pacientes antes, durante y después de la terapia con células CAR-T, los investigadores encontraron que los niveles de una proteína llamada cadena ligera de neurofilamentos (NfL) son más altos en pacientes que desarrollan complicaciones neurotóxicas. Los altos niveles de la proteína están presentes incluso antes de que comience la terapia, y esos niveles permanecen elevados durante el tratamiento y hasta un mes después.

La investigación, publicada el 1 de septiembre en la revista JAMA Oncology, podría ayudar a los médicos a anticipar estos efectos secundarios potencialmente mortales y permitirles comenzar a administrar tratamientos que pueden reducir los efectos neurotóxicos al principio del tratamiento de un paciente. También abre la puerta al desarrollo de formas de prevenir los efectos secundarios o reducir su riesgo antes de que comience la terapia con células CAR-T.

“Nuestro estudio sugiere que algunos pacientes que reciben terapia con células CAR-T tienen daños previamente no detectados en las neuronas presentes al inicio del estudio, incluso antes de que comencemos a prepararlos para este tratamiento”, dijo el autor principal. Omar H. Butt, MD, PhDun instructor en medicina que trata a los pacientes en Centro oncológico Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington. “No sabemos el origen de este daño, pero parece predisponerlos a desarrollar complicaciones neurotóxicas. Si entendemos quién está en riesgo de sufrir estas complicaciones, podemos tomar medidas tempranas para prevenirlas o reducir la gravedad”.

Un marcador general de daño a las neuronas, la proteína NfL se ha utilizado para medir o monitorear la gravedad de varias enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple.

“Las mediciones de NfL en la sangre se están utilizando como una forma de evaluar la eficacia de posibles nuevas terapias para la esclerosis múltiple”, dijo el coautor principal. Beau M. Ances, MD, PhD, el Profesor Daniel J. Brennan de Neurología. “Planeamos continuar nuestros estudios para encontrar el origen del daño neuronal en estos pacientes con cáncer. Esta es una colaboración única que fue posible en la Universidad de Washington porque contamos con algunos de los mejores expertos en terapia de células CAR-T y experiencia líder en enfermedades neurodegenerativas. Presenta una gran oportunidad para cerrar brechas y unir estos campos para tratar de resolver un problema desconcertante y ayudar a los pacientes”.

El estudio fue relativamente pequeño e involucró a 30 pacientes tratados en Siteman Cancer Center y Case Comprehensive Cancer Center en Case Western Reserve University en Cleveland.

Los niveles de referencia de NfL podrían distinguir a los pacientes que no desarrollaron efectos secundarios neurotóxicos de aquellos que desarrollaron algún grado de tales efectos secundarios. Los investigadores planean continuar analizando datos de más pacientes para ver si un tamaño de muestra más grande les permitirá identificar pacientes con riesgo de complicaciones leves, moderadas o graves.

Las complicaciones varían ampliamente entre los individuos y pueden incluir cualquier cosa, desde dificultad para concentrarse, problemas de memoria, confusión, dificultad para leer y dolores de cabeza hasta convulsiones, derrames cerebrales e inflamación cerebral. Los médicos manejan estas complicaciones principalmente con dosis altas de esteroides y, a veces, con tratamientos inmunomoduladores que intentan reducir la inflamación. Es extremadamente útil saber quién está en riesgo de sufrir los efectos secundarios más peligrosos, ya que estas terapias, lamentablemente, pueden mitigar el efecto anticancerígeno de las células CAR-T, y los médicos preferirían evitar usarlas siempre que sea posible.

Otro misterio es que los niveles elevados de NfL están presentes de antemano y permanecen mayormente estables incluso cuando algunos pacientes desarrollan y luego se recuperan de los efectos secundarios neurotóxicos. Esto sugiere que los niveles de NfL indican que algo anda mal, pero no reflejan lo que está ocurriendo para causar las complicaciones de los pacientes.

“Solo estamos viendo la punta del iceberg en términos del proceso real de la enfermedad, y ahí es donde se dirigen muchos de nuestros estudios futuros”, dijo Butt. “Estamos tratando de tener una mejor idea de lo que está causando estos cambios para empezar. Y en etapas posteriores, incluso después de que los síntomas se hayan resuelto, todavía vemos estos niveles elevados de NfL”.

Coautor agregado Dr. Armin Ghobadiprofesor asociado de medicina y director clínico de la Centro de Inmunoterapia Genética y Celular en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington y el Centro de Cáncer Siteman: “Tenemos un estudio en curso en Siteman para ver si, de hecho, estos pacientes continúan teniendo síntomas sutiles en términos de cambios o déficits cognitivos que persisten a largo plazo”.

Butt, Ances, Ghobadi y el coautor John F. DiPersio, MD, PhD, informan sobre una patente provisional pendiente sobre el uso de NfL plasmático como biomarcador predictivo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS).

Este trabajo fue apoyado por el Centro McDonnell de Neurociencia de Sistemas de la Universidad de Washington en St. Louis, número de subvención 22-3922-26239A; el Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales a través del Programa de Financiamiento de Investigación Clínica y Traslacional de la Universidad de Washington en St. Louis, número de subvención P18-03173-17; el Fondo Paula y Rodger O. Riney; el Fondo Daniel J. Brennan MD; el Fondo Fred Simmons y Olga Mohan; el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), número de subvención R35 CA210084; un Premio al Investigador Sobresaliente del NCI a John F. DiPeriso, número de concesión RG-1802-30253; la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple; y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, número de subvención R01NS106289.

Butt OH, et al. Evaluación de la evolución pretratamiento y postratamiento de los niveles de cadenas ligeras de neurofilamentos en pacientes que desarrollan síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias. JAMA Oncología. 1 de septiembre de 2022.

Acerca de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington

Lavar U Medicina es un líder mundial en medicina académica, que incluye investigación biomédica, atención al paciente y programas educativos con 2700 profesores. Su cartera de financiación de investigación de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) es la cuarta más grande entre las facultades de medicina de EE. UU., ha crecido un 54 % en los últimos cinco años y, junto con la inversión institucional, WashU Medicine destina más de mil millones de dólares anuales a la investigación básica y clínica. innovación y formación. Su práctica docente se encuentra constantemente entre las cinco mejores del país, con más de 1,790 médicos docentes que ejercen en más de 60 ubicaciones y que también forman parte del personal médico de Barnes-judío y Niños de San Luis de Atención médica de BJC. WashU Medicine tiene una historia histórica en la formación de MD/PhD, recientemente dedicó $100 millones a becas y renovación de planes de estudios para sus estudiantes de medicina, y alberga programas de formación de primer nivel en todas las subespecialidades médicas, así como en fisioterapia, terapia ocupacional y audiología. y comunicaciones científicas.

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