Tenaya Therapeutics publica datos preclínicos en Science Translational Medicine que detallan el descubrimiento del inhibidor HDAC6 para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

7 de julio de 2022: Tenaya Therapeutics, Inc., una empresa de biotecnología con la misión de descubrir, desarrollar y ofrecer terapias curativas que aborden las causas subyacentes de enfermedad del corazónanunció la publicación de investigaciones preclínicas en la edición del 6 de julio de Ciencia Medicina Traslacional. El artículo, titulado “El cribado fenotípico con aprendizaje profundo identifica a los inhibidores de HDAC6 como cardioprotectores en un modelo de ratón BAG3 de miocardiopatía dilatada”, describe el descubrimiento de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) como un objetivo terapéutico prometedor. Estos conocimientos llevaron al desarrollo de la principal candidata de molécula pequeña de la compañía, TN-301, un inhibidor de HDAC6 altamente selectivo que se desarrolló inicialmente para el tratamiento potencial de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF).

“Si bien las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en todo el mundo, la innovación en el descubrimiento terapéutico se ha visto afectada por el desafío de identificar objetivos con validación en tejido humano que puedan abordar los mecanismos subyacentes de la enfermedad cardíaca. El éxito de nuestro enfoque utilizando modelos de enfermedades basados ​​en células humanas Además, los algoritmos de aprendizaje automático para descubrir nuevos objetivos terapéuticos prometedores para las enfermedades cardíacas brindan razones para creer que esta metodología puede ser ampliamente aplicable para acelerar el descubrimiento de fármacos y objetivos de otras terapias que modifican la enfermedad”, dijo Timothy Hoey, Ph.D., director científico. de Tenaya Therapeutics. “La investigación presentada en este documento destaca la exquisita selectividad del objetivo y las cualidades cardioprotectoras de nuestros inhibidores de HDAC6. Esperamos avanzar con TN-301, el primer producto candidato en nuestra cartera para ser descubierto y validado usando este enfoque, en clínica estudios.”

Hallazgos clave de la investigación

La publicación en Science Translational Medicine detalla el enfoque distintivo de la plataforma de medicina de precisión de Tenaya de aplicar la detección fenotípica y el aprendizaje profundo a los modelos de enfermedad de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC-CM). Tenaya desarrolló y validó un modelo de miocardiopatía dilatada (DCM, por sus siglas en inglés) humano iPSC-CM de eliminación de BAG3, una miocardiopatía genética que puede conducir al agrandamiento del corazón y la insuficiencia cardíaca en humanos, para la identificación de objetivos y la detección de nuevos candidatos a enfermedades cardiovasculares. En los modelos iPSC-CM humanos con deficiencia de BAG3, se demostró que la inhibición de HDAC6 protege contra el daño del sarcómero, uno de los componentes básicos del músculo cardíaco presente en todas las células de cardiomiocitos. Luego, Tenaya desarrolló una serie de nuevos inhibidores de HDAC6 a través de esfuerzos de química médica que incluyen TYA-018 y TN-301, que son estructural y funcionalmente similares. TYA-018 se utiliza en los estudios preclínicos in vitro e in vivo de Tenaya sobre la inhibición de HDAC6, mientras que TN-301 avanza hacia los estudios clínicos.

Para validar aún más el potencial de la inhibición de HDAC6, Tenaya tradujo sus hallazgos in vitro iniciales a un modelo de DCM en ratones con cardiomiocitos inactivados BAG3. Las mutaciones de pérdida de función BAG3 se han relacionado con la DCM y, en modelos animales preclínicos, dan como resultado una pérdida constante de la función cardíaca que conduce a la muerte por insuficiencia cardíaca que simula la disminución progresiva observada en la enfermedad humana, proporcionando un modelo relevante mediante el cual estudiar los resultados de la intervención dirigida.

Cuando se evaluó en un modelo de ratón knock-out BAG3 de DCM, la inhibición de HDAC6 con TYA-018:

Inhibición enzimática exquisitamente selectiva demostrada, con más de 2500 veces de preferencia por HDAC6 sobre otros miembros de la familia HDAC

Reducción del daño sarcomérico, mejora de la dilatación del corazón y protección conferida de la función ventricular izquierda contra el deterioro rápidamente progresivo.

Energía cardíaca mejorada, potencial de membrana mitocondrial y capacidad respiratoria de reserva, que contribuyen a mantener una función cardíaca mejorada.

El estudio del mecanismo de acción de la inhibición de HDAC6 en estos modelos de DCM in vitro e in vivo proporcionó información adicional que posteriormente condujo al descubrimiento de que la inhibición de HDAC6 puede ser muy eficaz en el contexto de HFpEF con un mecanismo de acción multimodelo. Con base en una extensa evaluación preclínica, Tenaya buscará desarrollar inicialmente TN-301 para el tratamiento potencial de HFpEF. Tenaya está en camino de presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. en la segunda mitad de 2022.

Acerca de TN-301 y HFpEF

TN-301 es un inhibidor de HDAC6 de molécula pequeña altamente específico que se está desarrollando inicialmente para el tratamiento potencial de HFpEF. HFpEF representa aproximadamente el 50% de todas las insuficiencias cardíacas, sin embargo, existen pocas opciones de tratamiento comprobadas. Esta enfermedad implica inflamación sistémica, hipertrofia del ventrículo izquierdo, fibrosis y disfunción diastólica, lo que resulta en una alta morbilidad y mortalidad en los individuos afectados. En estudios preclínicos, se ha demostrado que TN-301 tiene un mecanismo de acción multimodal y revierte muchos de los signos y síntomas de HFpEF en múltiples modelos relevantes, con evidencia de reducción de inflamación y fibrosis, mejora general en el metabolismo y mejoras en la función ventricular izquierda y el llenado y las presiones diastólicas. Tenaya planea presentar una solicitud de IND para estudiar TN-301 en estudios clínicos en humanos a la FDA en la segunda mitad de 2022.

Acerca de la Plataforma de Medicina de Precisión de Tenaya

La plataforma de medicina de precisión de Tenaya utiliza iPSC-CM humanos como modelos patentados de enfermedades combinados con análisis de genética humana y el uso de algoritmos de aprendizaje automático para la identificación de nuevos objetivos, la validación de objetivos conocidos y la detección de alto rendimiento para el descubrimiento de fármacos. Esta plataforma está destinada a superar las deficiencias de los esfuerzos tradicionales de desarrollo de fármacos que se basan más en los conocimientos de modelos animales para identificar objetivos y desarrollar terapias destinadas a enfermedades cardíacas humanas. Esta plataforma tiene una utilidad potencialmente amplia para la identificación de objetivos y terapias de una manera independiente de la modalidad, incluida la terapia génica, moléculas pequeñas y productos biológicos, tanto para formas genéticas como no genéticas de enfermedades cardíacas.

Para más información: www.tenayatherapeutics.com

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