Profundizando en la diversidad para entender la diabetes

El estudio del genoma humano, el código que determina cómo se forma y funciona el cuerpo, ha ayudado a los científicos a descifrar la raíz de muchas enfermedades. Aun así, todavía hay lagunas (algunos dirían que enormes) en nuestro conocimiento de las enfermedades genéticas.

Eso es particularmente cierto cuando se trata de las causas y los factores de riesgo que conducen a enfermedades genéticamente complejas, como la diabetes tipo 2. Los investigadores llaman a estas enfermedades poligénicas complejas porque surgen de cientos de pequeños cambios en el genoma combinados con el entorno y el estilo de vida de una persona.

En el mar del genoma único de cada individuo, encontrar las variantes precisas que dan lugar a tales enfermedades puede ser, en pocas palabras, un desafío enorme.

Una de las formas más poderosas de extraer este tesoro de datos es un estudio de asociación del genoma (GWAS), en el que los investigadores miden la variación genética en millones de ubicaciones en el genoma y luego estudian cómo difieren en personas con y sin una enfermedad determinada. No todas las variantes modifican el riesgo de una enfermedad, e incluso si una variante confiere riesgo, su impacto suele ser bastante pequeño. Es por eso que se requieren tamaños de muestra grandes para identificar de manera sólida las variaciones que están vinculadas a un riesgo para la salud.

La mayoría de los estudios realizados hasta la fecha han utilizado datos genéticos existentes, que se han recopilado en gran medida de países europeos y en su mayoría reflejan personas de ascendencia europea. Esta falta de diversidad plantea la pregunta: ¿Son los hallazgos de estos estudios aplicables a todos?

en un estudio publicado el 12 de mayo en Genética de la Naturaleza, Medicina de Stanford investigador de diabetes ana gloyn, DPhil, en colaboración con un gran grupo de colaboradores internacionales, analizó datos de 181 000 personas con diabetes tipo 2 y más de 1 millón de personas con niveles saludables de azúcar en la sangre. Su estudio es el más grande y el más diverso, incluyendo pacientes de grupos de ascendencia sudasiática, sudoriental, afroamericana y latina. Té El estudio vinculó más de 117 genes con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, 40 de los cuales no se habían identificado previamente en estudios anteriores.

La investigación de Gloyn se centra en cómo estos cambios en el ADN asociados con la diabetes influyen en el funcionamiento de las células productoras de insulina del páncreas y alteran el riesgo de que una persona desarrolle diabetes. Hablé con Gloyn para obtener más información sobre el estudio y por qué los diversos conjuntos de datos son importantes en la investigación.

¿Qué nuevos conocimientos sobre la diabetes tipo 2 se obtienen al tener una base de datos genética que incluye una población de pacientes más diversa?

La mayoría de los estudios genéticos del genoma humano en los últimos 20 años se han centrado en las poblaciones europeas, lo que tiene una limitación importante: nos enseña principalmente cómo se desarrolla la diabetes en los europeos. Por supuesto, la diabetes afecta a todo el mundo en todo el mundo y, aunque existen similitudes en el riesgo entre poblaciones, también existen diferencias importantes. Para comprender la diabetes y tratarla de manera justa, necesitamos utilizar poblaciones diversas en nuestros estudios.

También hay una ventaja científica en la ampliación del conjunto de datos. Los resultados de GWAS son complicados porque solo cuentan una parte de la historia genética. Los datos pueden apuntarnos hacia una región particular del genoma, pero no siempre pueden identificar una variante genética individual que cambie el riesgo de diabetes. Incluir poblaciones diversas con diferentes estructuras genómicas puede ayudarnos a reducir el número de contendientes por “variante causal” o una variación genética que en realidad confiere un mayor riesgo.

Los datos de las poblaciones europeas pueden decirnos que una variante de interés es 1 en 100 en un grupo de variantes que residen en un “vecindario” particular del genoma. Diversas poblaciones tienen diferentes límites de vecindario, por lo que comparar las regiones donde las variantes se superponen puede reducir el espacio de búsqueda. un más granular nivel, dejándonos con quizás 10, o en algunos casos una única variante de interés para estudiar más a fondo.

¿Cómo averiguamos qué variantes en la región son verdaderamente causales?

Incluso si podemos reducir el número de variantes potencialmente causales de 100 variantes a 10, todavía tenemos que identificar cuál de estas 10 es la culpable.

Si una de las 10 variantes está en un gen que codifica una proteína, eso es una señal de que podría ser importante. Pero la mayoría de las veces, las variantes no son tan fáciles de interpretar. En la diabetes, sabemos que hay un conjunto de tejidos en nuestro cuerpo que son particularmente importantes para controlar nuestros niveles de azúcar en la sangre, incluidas las células de los islotes pancreáticos, así como los tejidos adiposo, hepático y muscular. Si encontramos una variante en una región del ADN que es importante para controlar la producción de proteínas en uno de estos tejidos, eso es un indicio de que es mucho más probable que sea causal.

Hacemos mucho ese tipo de estudio, se llama GWAS funcional. Es una excelente manera de priorizar una variante. Por supuesto, no prueba la causa. Para eso, necesitamos realizar experimentos en nuestro laboratorio con células relevantes para la diabetes para determinar cómo estos cambios genéticos afectan el funcionamiento real del metabolismo de la glucosa en los tejidos.

¿Podemos usar estas variantes para detectar mejor la diabetes?

Aunque las puntuaciones de riesgo genético no se utilizan de forma rutinaria en la práctica clínica, se utilizan en un entorno comercial y de investigación. Por ejemplo, empresas como 23andMe realizan predicciones genéticas internas para la diabetes tipo 2 utilizando sus propios puntajes de riesgo genético, que se basan en sus propios datos y los que están disponibles públicamente.

Personalmente, sé que mi riesgo genético está por encima del promedio y, a medida que envejezca, seré aún más cuidadoso con el control de mi peso y estilo de vida. Identificar a las personas que corren mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 podría permitirnos concentrar los recursos de atención médica, a menudo limitados, en estas personas para ayudar a prevenir su desarrollo.

¿Qué sigue para esta investigación?

Primero, los investigadores pueden usar estos datos para desarrollar pruebas para predecir el riesgo genético de diabetes tipo 2 que se pueden implementar en poblaciones más diversas, no solo entre los europeos.

En segundo lugar, las variantes encontradas en este estudio son un recurso valioso para los investigadores de laboratorio, como yo, que intentan profundizar en los mecanismos de lo que sucede en el cuerpo y, en última instancia, conduce a la diabetes. Cada una de las variantes asociadas con la diabetes es una pista que puede revelar vías importantes para la biología subyacente de la diabetes. La idea es que los investigadores tanto de la academia como de las compañías farmacéuticas puedan usar esa información para identificar objetivos seguros y efectivos para el desarrollo terapéutico.

Foto por Jakub Krechowicz

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