Papel de HRD en el cáncer de próstata en etapa temprana

En el reunión anual de la Asociación Americana de Urología (AUA), un evento de medio día titulado “Foro de investigación: Exhibición de investigadores de carrera temprana” se dedicó a destacar el trabajo de los médicos-científicos e investigadores al principio de su carrera.

En esta exclusiva MedPage hoy video, Keyan Salari, MD, PhDdel Hospital General de Massachusetts (MGH) y la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, analiza su presentación sobre un estudio que analiza el papel de la deficiencia de recombinación homóloga en el cáncer de próstata en etapa temprana.

Lo que sigue es una transcripción de sus declaraciones.:

Entonces, el estudio que presentamos en el Foro de Investigación de la AUA se centró en estudiar el papel de la deficiencia de recombinación homóloga en el cáncer de próstata en etapa temprana. Hemos aprendido mucho sobre el papel de esta vía de reparación del ADN en el entorno de la enfermedad avanzada, donde hay más de un papel pronóstico y terapéutico establecido para las vías de reparación del ADN y los defectos en esas vías.

Sabemos que los tumores con esos defectos tienen una biología más agresiva y los inhibidores también tienen una respuesta preferencial a PARP, por ejemplo. Pero no se sabe tanto sobre el papel de esta vía en la etapa temprana de la enfermedad. Ha habido estudios limitados que analizan las mutaciones de la línea germinal en candidatos de riesgo favorable para la vigilancia activa, por ejemplo. Pero no ha habido un tipo de análisis más sistemático de este tipo de deficiencia en la reparación del ADN en la etapa temprana de la enfermedad.

Así que eso es lo que nos propusimos hacer en una cohorte de aproximadamente mil pacientes que se habían sometido a una secuenciación completa del exoma de sus tumores. Alrededor de dos tercios de ellos eran tumores primarios y alrededor de un tercio de ellos eran tumores metastásicos. Y nos enfocamos principalmente en los pacientes que se clasificarían como NCCN [National Comprehensive Cancer Network] tumor de bajo riesgo o de riesgo intermedio favorable, por lo que los pacientes que serían esencialmente elegibles para la vigilancia activa.

Y utilizamos una variedad de métodos computacionales para evaluar estos exomas tumorales en busca de evidencia de deficiencia de recombinación homóloga. Y lo que encontramos en general es que a medida que aumentaba la categoría de riesgo, de bajo riesgo a riesgo intermedio, a riesgo alto, etc. — encontramos tasas cada vez más altas de evidencia de deficiencia de recombinación homóloga.

Pero la primera observación interesante fue que en los pacientes que tenían enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio, había un subconjunto de pacientes que tenían puntajes HRD (evidencia de deficiencia de recombinación homóloga, similar a los pacientes con enfermedad de riesgo más alto) lo que hizo tenemos curiosidad acerca de si se trataba de un subconjunto de tipos de tumores de mala acción entre lo que llamamos enfermedad clínicamente de menor riesgo o de riesgo favorable.

Y resultó que ese subgrupo de pacientes con tumores de próstata de riesgo favorable tenía una tasa más alta de características patológicas adversas en la prostatectomía radical, así como una tasa más alta de recurrencia bioquímica después de la prostatectomía.

Y, de hecho, cuando comparó el puntaje HRD, o lo puso en el mismo modelo que los predictores de riesgo bien validados como el CAPRA-S [Cancer of the Prostate Risk Assessment, Post-Surgical] puntuación, que es esencialmente un nomograma de predicción de riesgo para la recurrencia bioquímica después de la cirugía, la extensión de HRD, la extensión de la deficiencia de recombinación homóloga, en realidad tenía un poder predictivo similar y fue un predictor estadísticamente independiente de recurrencia bioquímica en comparación con la puntuación CAPRA-S . Por lo tanto, agregó información adicional más allá de eso, lo que nos pareció un hallazgo interesante.

Y luego pasamos a tratar de estudiar el momento o la clonalidad de la deficiencia de recombinación homóloga. Entonces, lo que queremos decir con eso es tratar de estudiar cuándo se activan estas firmas en la evolución del tumor; entonces, ¿cuándo se activa este proceso mutacional? ¿Es esto algo que está presente desde el principio de la formación del tumor, o es algo que evoluciona más tarde durante la progresión del tumor?

Y descubrimos que la mayoría de las veces que la firma HRD estaba presente, era clonal, lo que significa que estaba presente desde las etapas más tempranas del desarrollo del tumor. Y luego pasamos a confirmar empíricamente en un pequeño número de pacientes que en realidad estaban en vigilancia activa en nuestra institución, así que entre la cohorte de vigilancia activa de MGH, tomamos pacientes que habían tenido muy buenos resultados en vigilancia y permanecieron con enfermedad de bajo grado y bajo riesgo durante varios años en comparación con algunos pacientes que abandonaron la vigilancia debido a la progresión de su enfermedad.

Y resultó que pudimos detectar evidencia de HRD incluso en las primeras muestras de biopsia años antes de que el paciente tuviera una progresión clínica en la biopsia y la prostatectomía radical posterior.

Entonces, es un pequeño número de pacientes, pero definitivamente necesita validación en cohortes adicionales. Pero es un hallazgo alentador que sugiere que podemos detectar evidencia de HRD en una etapa temprana de la evolución de un tumor. Y eso puede ayudar a informar las estrategias de medicina del cáncer de precisión en torno a la vigilancia activa, la toma de decisiones, la terapia focal o las estrategias de tratamiento adyuvante después de la cirugía.

  • greg laub es el director sénior de video y actualmente dirige los equipos de producción de video y podcast. Seguir

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