Nuevo método mejora la predicción poligénica del riesgo de enfermedad en diversas poblaciones

Las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) son herramientas prometedoras para predecir el riesgo de enfermedad, pero las versiones actuales tienen un sesgo incorporado que puede afectar su precisión en algunas poblaciones y provocar disparidades en la salud. Sin embargo, un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), el Instituto Broad del MIT y Harvard, y la Universidad Jiao Tong de Shanghái en Shanghái, China, ha diseñado un nuevo método para generar PRS que predice con mayor precisión el riesgo de enfermedad entre poblaciones, que informan en Nature Genetics.

Las alteraciones en la secuencia de ADN de un gen pueden producir una variante genética que aumente el riesgo de enfermedad. Algunas variantes genéticas están estrechamente relacionadas con ciertas enfermedades, como la mutación BRCA1 y el cáncer de mama. “Sin embargo, las enfermedades humanas más comunes, como la diabetes tipo 2, la presión arterial alta y la depresión, por ejemplo, no están influenciadas por genes individuales, sino por cientos o miles de variantes genéticas en todo el genoma. Cada variante contribuye con un pequeño efecto.” dice Tian Ge, Ph.D., matemático aplicado y bioestadístico en la Unidad de Genética Psiquiátrica y del Neurodesarrollo, Centro de Medicina Genómica en MGH, y coautor principal del artículo. Las PRS agregan los efectos de las variantes genéticas en todo el genoma y se han mostrado prometedoras para que algún día se utilicen para predecir las posibilidades de que los pacientes individuales desarrollen enfermedades. Eso permitiría a los médicos recomendar medidas preventivas y monitorear de cerca a los pacientes para un diagnóstico e intervención tempranos.

Sin embargo, un PRS debe estar “entrenado” para predecir el riesgo de enfermedad utilizando datos de estudios en los que se recopila información genómica de grandes grupos de individuos. Si bien se comparten muchas variantes que causan enfermedades, explica Ge, existen diferencias importantes en la base genética de una enfermedad entre individuos de diferentes ancestros. Por ejemplo, una variante genética común que está asociada con una enfermedad específica en una población puede tener una frecuencia más baja o incluso faltar en otras poblaciones. Cuando una variante genética vinculada a una enfermedad se comparte entre diferentes poblaciones, el tamaño de su efecto, o cuánto aumenta el riesgo, también puede variar de un grupo ancestral a otro, explica Ge. Por lo tanto, la PRS entrenada con datos de una población a menudo ha atenuado o reducido el rendimiento cuando se aplica a otras poblaciones.

Un problema importante con los métodos existentes para el cálculo de PRS es que, hasta la fecha, la mayoría de los estudios genómicos utilizaron datos recopilados de individuos de ascendencia europea”.

Tian Ge, Ph.D., matemático aplicado y bioestadístico, Unidad de Genética Psiquiátrica y del Neurodesarrollo, Centro de Medicina Genómica del MGH

Eso crea un sesgo eurocéntrico en el PRS existente, dice, produciendo predicciones sustancialmente menos precisas y aumentando la posibilidad de que puedan sobreestimar o subestimar el riesgo de enfermedad en poblaciones no europeas.

Afortunadamente, los investigadores han aumentado los esfuerzos para recopilar datos genómicos de poblaciones subrepresentadas. Aprovechando estos recursos, Ge y sus colegas crearon una nueva herramienta llamada PRS-CSx que puede integrar datos de múltiples poblaciones y dar cuenta de las similitudes y diferencias genéticas entre ellas. Si bien todavía hay muchos más datos genómicos sobre individuos de ascendencia europea, los investigadores utilizaron métodos computacionales que les permitieron maximizar el valor de los datos no europeos y mejorar la precisión de la predicción en individuos ancestralmente diversos.

En el estudio, los investigadores utilizaron datos genómicos de individuos de varias poblaciones diferentes para predecir una amplia gama de medidas físicas (como altura, índice de masa corporal y presión arterial), biomarcadores sanguíneos (como glucosa y colesterol) y el riesgo para la esquizofrenia. Luego compararon el riesgo de enfermedad o rasgo pronosticado con las medidas reales o el estado de la enfermedad informado para medir la precisión de la predicción de PRS-CSx. Los resultados del estudio demostraron que PRS-CSx es significativamente más precisa que las herramientas PRS existentes en poblaciones no europeas.

“El objetivo de nuestro trabajo era reducir la brecha entre la precisión de la predicción en poblaciones subrepresentadas en relación con los individuos europeos y reducir la brecha en las disparidades de salud al implementar PRS en entornos clínicos”, dice Ge, quien señala que la nueva herramienta continuará refinarse con la esperanza de que algún día los médicos puedan usarlo para informar las opciones de tratamiento y hacer recomendaciones sobre la atención del paciente.

PRS-CSx también podría tener un papel en la investigación básica, dice el autor principal del estudio, Yunfeng Ruan, Ph.D., investigador postdoctoral en el Instituto Broad del MIT y Harvard. Podría usarse, por ejemplo, para explorar las interacciones entre genes y medio ambiente, por ejemplo, cómo el efecto del riesgo genético dependería del nivel de factores de riesgo ambientales en las poblaciones globales.

Incluso con PRS-CSx, la brecha en la precisión de la predicción entre las poblaciones europeas y no europeas sigue siendo considerable. Ampliar la diversidad de la muestra en las poblaciones globales es crucial para mejorar aún más la precisión de la predicción de PRS en poblaciones diversas. “La expansión de recursos genómicos no europeos, junto con métodos analíticos avanzados como PRS-CSx, acelerará el despliegue equitativo de PRS en entornos clínicos”, dice Hailiang Huang, Ph.D., genetista estadístico en Genética Analítica y Traslacional. Unidad en MGH y el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad, y coautor principal del artículo.

Ge también es profesor asistente de Psiquiatría en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS). Huang es profesor asistente de Medicina en HMS.

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, el Instituto Nacional de Salud Mental, la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento, la Fundación Zhengxu y Ying He, y el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica.

Fuente:

Referencia de la revista:

Ruán, Y. et al. (2022) Mejora de la predicción poligénica en poblaciones ancestralmente diversas. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-022-01054-7.

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