Los inhibidores de CEPT finalmente muestran potencial con obicetrapib

MILÁN. Agregar el inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) obicetrapib a las estatinas de alta intensidad reduce significativamente los niveles de colesterol y aumenta sustancialmente el número de pacientes que alcanzan los objetivos de colesterol, sugieren datos de la ROSADO prueba.

Los últimos resultados son una especie de reversión para el inhibidor de CEPT, después de que una serie de decepciones llevó a que muchos los descartaran, y el desarrollador original de obicetrapib, Amgen, suspendió el desarrollo en 2017.

Sin embargo, como reportado por elcorazon.org | Cardiología de Medscapeun equipo de académicos dirigido por expertos de las universidades de Ámsterdam y Chicago adquirió el fármaco y creó New Amsterdam Pharma para seguir desarrollándolo.

Ahora, un ensayo que comparó dos dosis de obicetrapib con placebo en 120 pacientes que ya estaban en tratamiento con estatinas de alta intensidad ha demostrado que reduce significativamente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) hasta en un 51 % con respecto al valor inicial y mejora muchos otros parámetros de lípidos.

El fármaco también se asoció con hasta el 82,5% de los pacientes que lograron un Colesterol LDL objetivo de 55 mg/dL a 70 mg/dL, todo mientras se tolera bien.

En consecuencia, “obviamente, esto podría ser una valiosa adición para las personas de alto riesgo”. enfermedad cardiovascular aterosclerótica pacientes que no alcanzan los niveles actuales de las recomendaciones de las guías, a pesar del uso de estatinas de alta intensidad”, dijo el presentador Kausik K. Ray, MD, PhD.

La investigación fue presentada en el European aterosclerosis Congreso Society (EAS) 2022 el 23 de mayo.

Ray, del Centro Imperial para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares, Imperial College London, quien es presidente de EAS, dijo elcorazon.org | Cardiología de Medscape que los hallazgos actuales deberían disipar los temores sobre los inhibidores de la PTEC como clase.

Reconoció que había problemas de seguridad con torcetrapib, problemas de eficacia con dalcetrapib y que las investigaciones de evacetrapib se “interrumpieron antes de tiempo” y representan una “oportunidad desperdiciada”.

Además, aunque anacetrapib “mostró que la reducción de LDL a través de la inhibición de CETP funcionó”, la retención del fármaco en el tejido adiposo significaba que tenía una vida media prolongada.

Ray dijo que, por el contrario, el obicetrapib es el fármaco “más potente” de su clase, no tiene “ninguno de los efectos secundarios del torcetrapib y, después de suspenderlo, no se retiene en el cuerpo”, lo que lo convierte en una “opción viable”. “

Hizo hincapié en que el costo limita el uso de los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) y los fármacos de ARN (si) de interferencia pequeña, “por lo que existe una gran necesidad insatisfecha a nivel mundial para que los pacientes alcancen el objetivo”.

“Si el fármaco es barato”, añadió Ray, “lo que debería ser, será una mejor opción” que el ácido bempedoico con o sin ezetimiba como un complemento de las estatinas, “recogiendo así la parte del león”.

Mayor reducción de LDL

Alberico L. Catapano, MD, PhD, profesor de farmacología de la Universidad de Milán, ex presidente de la EAS y no participó en el estudio, estuvo de acuerdo con la evaluación de Ray sobre el obicetrapib.

“Siempre que la seguridad esté bien”, lo que se determinará mejor en un gran ensayo de resultados aleatorios, dijo, “soy bastante positivo porque la reducción de LDL es la más grande” para la clase.

Catapano dijo elcorazon.org | Cardiología de Medscape que, por lo tanto, cree que hay esperanza para el fármaco, aunque dónde encajará en el camino del tratamiento es “una historia diferente”.

Destacó que con una gran cantidad de ensayos y experiencia en el tratamiento de “cientos de millones” de personas, las estatinas seguirán siendo la “piedra angular” de manejo de lípidossobre todo teniendo en cuenta que son genéricos.

“Después de eso”, dijo Catapano, habrá una terapia combinada, comenzando con ácido bempedoico y ezetimiba, seguida de inhibidores de PCSK9, medicamentos de ARNip e inhibidores de CETP, todos compitiendo por el mismo espacio.

Terapias combinadas

Ray comenzó su presentación explicando que cualquier actualización de los objetivos basados ​​en el riesgo para el colesterol LDL “significa inevitablemente” un mayor uso de terapias combinadas además de las estatinas de alta intensidad.

Dado que el costo de las terapias inyectables “potentes pero costosas” ha limitado su aceptación, señaló, “sigue habiendo una gran necesidad insatisfecha de nuevas terapias eficaces y seguras.

Al señalar que obicetrapib ha demostrado previamente reducciones del colesterol LDL del 45 % frente a una terapia con estatinas baja o nula, Ray dijo que el estudio ROSE se propuso examinar el fármaco además de la terapia con estatinas de alta intensidad.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de estatinas 8 semanas antes de la selección y debían tener niveles de colesterol LDL en ayunas superiores a 1,8 mmol/l (32,4 mg/dl). Sin embargo, debían estar libres de enfermedades cardiovasculares significativas, diabetes mellitus o hipertensión no controlada.

Se aleatorizaron en una proporción de 1:1:1 a obicetrapib 5 mg o 10 mg o placebo, y se evaluaron al inicio y en las semanas 4, 8, 12, 16 y 23.

De 195 pacientes, 120 fueron aleatorizados y todos menos uno completaron el tratamiento. La edad media de la cohorte del estudio fue de 61,1 a 62,9 años, y entre el 35,7 % y el 52,5 % de los participantes eran mujeres. Los niveles basales medios de colesterol LDL oscilaron entre 88,0 mg/dl y 95,0 mg/dl.

En comparación con el valor inicial, la adición de 5 mg de obicetrapib a la terapia con estatinas de alta intensidad redujo los niveles de colesterol LDL en un 42 %, mientras que la adición de 10 mg de obicetrapib se asoció con una mediana de reducciones del 51 %. Ambas reducciones fueron significativamente mayores que la reducción del 7% con placebo (PAGS < .0001 para ambos).

Los pacientes que tomaron la dosis más baja de obicetrapib también vieron reducciones en sus niveles de apolipoproteína (apo)B, en comparación con el valor inicial, del 24 %, que aumentó al 30 % con la dosis más alta, en comparación con el 3 % con el placebo. Las reducciones en los niveles de colesterol que no son lipoproteínas de alta densidad (HDL) fueron del 39 %, 44 % y 4 %, respectivamente.

Los niveles de lipoproteína (a) se redujeron en una mediana del 33,8 %, en comparación con el valor inicial, en los pacientes del grupo de obicetrapib 5 mg y en un 56,5 % en los del grupo de 10 mg; en el grupo de placebo, los niveles permanecieron sin cambios.

triglicéridos también se redujeron en una mediana del 11 %, en comparación con el valor inicial, con obicetrapib 5 mg y en un 8 % con obicetrapib 10 mg, pero aumentaron en un 2 % con placebo.

Por el contrario, los niveles de colesterol HDL aumentaron en una mediana del 135 %, en comparación con el valor inicial, con obicetrapib 5 mg y en un 165 % con obicetrapib 10 mg; en contraste, los niveles disminuyeron en un 5% con placebo.

Los resultados también mostraron que los niveles de apolipoproteína A1 aumentaron con las dosis de 5 mg y 10 mg de obicetrapib, en una mediana del 45 % y el 48 %, respectivamente, en comparación con el valor inicial, mientras que los niveles permanecieron sin cambios con el placebo.

Ray mostró que el objetivo de colesterol LDL de 55 mg/dL a 70 mg/dL se logró en el 82,5 % de los pacientes en el grupo de dosis más alta, el 75,0 % en el grupo de dosis más baja y solo el 15,0 % en el grupo de placebo.

Se observó una imagen similar para un objetivo de 85 mg/dL a 100 mg/dL para el colesterol no HDL, con el 90,0 % de los pacientes en el grupo de 10 mg y el 82,5 % en el grupo de 5 mg logrando el objetivo, en comparación con el 25,0 % en el grupo placebo.

Para un objetivo de apoB de 65 mg/dl a 80 mg/dl, el logro del objetivo fue del 92,5 % con obicetrapib 10 mg, del 80,0 % con obicetrapib 5 mg y del 37,5 % con placebo.

Ray dijo que “un lado de la moneda es la eficacia” y el otro es la seguridad, y “hay un perfil de seguridad que es ampliamente comparable con el placebo, sin exceso de eventos adversos o eventos adversos graves”.

De hecho, obicetrapib se asoció con una tasa más baja de eventos adversos en general, del 32,5 % con la dosis de 5 mg, del 20,0 % con la dosis de 10 mg y del 47,5 % con placebo.

Hubo solo dos eventos adversos graves en total, ambos en el grupo de placebo, y solo un evento adverso que condujo a la interrupción, nuevamente en el grupo de placebo.

El estudio fue patrocinado por New Amsterdam Pharma. Ray declara relaciones con Amgen, Sanofi, Regeneron, Daiichi Sankyo, Pfizer, Viatris, Abbott, AstraZeneca, Lilly, Kowa, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Esperion, Cargene, Resverlogix, SCRIBE, Novartis, Silence Therapeutics, CRISPR, Bayer, New Amsterdam . Catapano declara no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

European Atherosclerosis Society (EAS) 2022. Presentado el 23 de mayo de 2022.

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