Los hombres con pérdida del mosaico hematopoyético del cromosoma Y tienen peor pronóstico de insuficiencia cardíaca

Un grupo de investigación dirigido por el Dr. Soichi Sano, profesor especialmente designado en el Departamento de Medicina Cardiovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad Metropolitana de Osaka, reveló que los hombres con pérdida del mosaico hematopoyético del cromosoma Y (mLOY), es decir, hombres con un aumento, en la sangre, de células que han perdido el cromosoma sexual masculino— tienen un peor pronóstico de insuficiencia cardíaca debido a la progresión de la fibrosis en el corazón. Además, en experimentos con ratones, que, al igual que los humanos, tienen una mayor tasa de mortalidad con la edad, encontraron que la presencia de mLOY provoca una sobreproducción de sustancias promotoras de fibrosis, lo que conduce a la progresión de la fibrosis cardíaca, un mecanismo directamente relacionado con una peor pronóstico para la insuficiencia cardíaca.

Los seres humanos tienen cromosomas sexuales X e Y, siendo la combinación XY masculina y la XX femenina. Sin embargo, a medida que los hombres envejecen, pierden su cromosoma Y, principalmente en las células sanguíneas. Esto se denomina pérdida de mosaico del cromosoma Y en la sangre (mLOY). Se sabe que la mLOY hematopoyética aumenta con la edad y el consumo de tabaco; es detectable en el 40% de los hombres de 70 años y en el 57% de los hombres de 93 años, según el método de medición. Se ha encontrado que los hombres con mLOY viven vidas más cortas que los hombres sin mLOY, y se cree que son más propensos a la enfermedad de Alzheimer, tumores sólidos como el cáncer de próstata y colon, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.

Un grupo de investigación dirigido por el Dr. Soichi Sano, profesor especialmente designado en el Departamento de Medicina Cardiovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad Metropolitana de Osaka, analizó los datos de los participantes del Biobanco del Reino Unido para determinar la relación estadística entre mLOY y la insuficiencia cardíaca. Los resultados mostraron que un aumento del 1 % en la tasa de mLOY resultó en un aumento de 1,0054 veces en la mortalidad por enfermedad cardiovascular. Además, para mLOY>40% (es decir, el porcentaje de células sin el cromosoma Y es superior al 40%), la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular es 1,31 veces mayor, y dentro de esta categoría, la tasa de cardiopatía hipertensiva es 3,48 veces mayor, la tasa de insuficiencia cardíaca es 1,76 veces mayor (la tasa de insuficiencia cardíaca congestiva es 2,42 veces mayor), y la tasa de aneurisma y disección aórtica es 2,76 veces mayor.

Sin embargo, dado que este análisis no puede determinar si mLOY es una causa directa de enfermedad cardiovascular, el equipo de investigación realizó experimentos en ratones para verificar cualquier relación causal entre los dos. Los resultados de un experimento durante el cual los ratones desarrollaron insuficiencia cardíaca mostraron que los ratones en los que solo las células sanguíneas habían perdido el cromosoma Y (ratones mLOY) experimentaron una insuficiencia cardíaca peor que los ratones trasplantados con células madre hematopoyéticas de las que no se eliminó el cromosoma Y (ratones de control) . Este resultado prueba la relación causal entre mLOY e insuficiencia cardíaca.

Posteriormente, el equipo planteó la hipótesis de que la activación excesiva de fibroblastos observada en el modelo de ratón mLOY de insuficiencia cardíaca se debía a que algunas células sanguíneas que no tenían el cromosoma Y actuaban sobre los fibroblastos, por lo que investigaron las diferencias en la función de las células sanguíneas con y sin el cromosoma Y. En la insuficiencia cardíaca, los leucocitos se acumulan en el corazón dañado, lo que provoca inflamación y fibrosis. Por lo tanto, los investigadores extrajeron corazones de cada uno de los ratones mLOY y de control que tenían insuficiencia cardíaca, separaron las células usando una enzima y recolectaron los leucocitos acumulados en los corazones. Luego, analizaron las diferencias en las propiedades de los leucocitos con y sin el cromosoma Y.

Los resultados del experimento mostraron que entre los macrófagos cardíacos, un tipo de célula inmunitaria clasificada como glóbulos blancos, los que no tenían el cromosoma Y producían más sustancias que actuaban y activaban los fibroblastos que los macrófagos normales. Estos resultados sugieren que los macrófagos cardíacos sin el cromosoma Y promueven la fibrosis.

El equipo también investigó cómo la activación de fibroblastos por parte de los macrófagos mLOY afecta la patogenia de la insuficiencia cardíaca. Los resultados revelaron un mecanismo por el cual los macrófagos mLOY están involucrados en la sobreproducción de TGFβ1, una molécula efectora clave en el proceso de fibrosis, y activan los fibroblastos. Este hallazgo sugiere que mLOY tiene un efecto significativo en la exacerbación de la insuficiencia cardíaca.

La fibrosis tisular se asocia significativamente con insuficiencia cardíaca grave, fibrosis pulmonar e insuficiencia renal, que son las principales causas de muerte en los ancianos. En este estudio, encontramos que mLOY promueve la fibrosis no solo en el corazón sino también en otros órganos, incluidos los pulmones y los riñones. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos con agentes antifibróticos para tratar enfermedades relacionadas con la fibrosis, como la insuficiencia cardíaca, la neumonía intersticial idiopática y el cáncer. Comprender el estado de mLOY de los pacientes podría permitir la detección de grupos de alto riesgo para ciertas enfermedades, lo que contribuiría a mejores decisiones de tratamiento en el futuro”.

Dr. Soichi Sano, profesor especialmente designado en el Departamento de Medicina Cardiovascular, Escuela de Graduados de Medicina, Universidad Metropolitana de Osaka

Con respecto a la investigación futura, el Dr. Sano explicó: “Solo hay una cantidad limitada de genes presentes en el cromosoma Y, la mayoría de los cuales se expresan solo en las células germinales, y solo unos pocos se expresan en las células sanguíneas. Nuestros estudios futuros tienen como objetivo para aclarar qué genes eliminados por mLOY están asociados con el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y la fibrosis”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Sano, S. et al. (2022) La pérdida hematopoyética del cromosoma Y conduce a fibrosis cardíaca y mortalidad por insuficiencia cardíaca. Ciencias. doi.org/10.1126/science.abn3100.

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