Los expertos de BRCA se unen para investigar la reparación del ADN para mejorar los tratamientos contra el cáncer de mama, ovario y otros tipos de cáncer

Cuando se trata de descubrir los secretos de la reparación del ADN, Ranjit BindraMD, PhD, no piensa sólo en términos de recursos. El profesor Harvey y Kate Cushing de Radiología Terapéutica y profesor de patología favorece una palabra mucho más poderosa: armamentario. Basado en la palabra latina para “armería”, describe la colección de medicamentos, equipos y técnicas utilizadas por un médico para un campo de estudio.

Centro de cáncer de Yale tiene un arsenal especialmente impresionante en el estudio de BRCA1 y BRCA2, proteínas involucradas en la reparación del ADN que, cuando mutan, pueden causar seno, ovárico, próstatay pancreático cánceres Entonces, cuando una subvención de $ 1 millón estuvo disponible para la investigación del gen BRCA del Fundación gris En 2018, un equipo diverso de expertos de Yale, cuyas perspectivas sobre las neoplasias malignas impulsadas por genes BRCA brindan una vista de 360 ​​grados desde el banco hasta la cama, combinó sus habilidades colectivas para asegurar el regalo considerable.

En los tres años transcurridos desde entonces, el equipo de Yale ha realizado avances significativos en la orientación del eje de reparación del ADN dependiente del gen BRCA para la terapia del cáncer.

“Tanto la proteína BRCA1 como la BRCA2 están involucradas en la reparación del ADN”, dijo megan reyDoctor, profesor asociado de biología celular y de biología molecular, celular y del desarrollo, y codirector del Programa de Investigación de Radiobiología e Integridad del Genoma en el Yale Cancer Center. “Sin embargo, el trabajo que hemos realizado nos ha demostrado que tienen mecanismos fundamentalmente diferentes. Eso es importante, porque normalmente en los ensayos clínicos agrupamos a los pacientes con mutaciones BRCA1 y BRCA2. Necesitamos pensar en estas poblaciones de pacientes de manera diferente”.

Esos mecanismos afectan qué tipo de terapias podrían funcionar una vez que los pacientes con cáncer recaen con los inhibidores de PARP, un tratamiento que evita que las proteínas PARP reparen el daño del ADN en las células cancerosas y conduce a la muerte celular. Por ejemplo, King ha identificado que si los tumores BRCA1 dejan de expresar la proteína 53BP1 o REV7, las cuales desempeñar un papel en la reparación de roturas de doble cadena de ADN: se vuelven resistentes a los inhibidores de PARP. Esto se debe a que la ausencia de esas proteínas permite que una tercera enzima, llamada proteína del síndrome de Bloom (BLM), no solo reanude la resección de las roturas de doble cadena del ADN, sino que se repare a toda marcha, lo que se denomina “hiperresección”.

La investigación de King identificó a BLM como un nuevo objetivo terapéutico. Ya tiene un candidato en mente para el trabajo: una nueva clase de medicamentos llamados inhibidores de la quinasa ATR. La quinasa ATR comunica el daño del ADN a la célula y activa los puntos de control del daño del ADN, que detienen el ciclo celular para dar tiempo a las reparaciones.

“La hiperresección de BLM es una vulnerabilidad que lo hace sensible a los inhibidores de ATR”, explicó King. Ella está trabajando para diseñar un ensayo clínico para los inhibidores de ATR en pacientes BRCA1 con un miembro del equipo de la Fundación Grey. Patricia LoRusso, D.O.profesor de medicina y director asociado del centro oncológico de terapéutica experimental.

El experto del equipo, y un experto mundial, en BRCA2 es ryan-jensenDoctor, profesor asociado de radiología terapéutica y patología. Fue el primer científico en purificar y estudiar las propiedades de la proteína BRCA2 de longitud completa. En colaboración con AstraZeneca, Jensen se ha centrado en tres alelos de reversión de BRCA2, que contienen deleciones en el gen BRCA2 que reactivan las funciones de reparación del ADN, en el ADN de células tumorales de pacientes con cáncer de ovario que recayeron con un inhibidor de PARP.

Actualmente está investigando si estos alelos solos causan resistencia a los inhibidores de PARP y otros tratamientos contra el cáncer y, por lo tanto, estos estudios podrían afectar el manejo clínico de los pacientes que albergan mutaciones BRCA2. Además, al aprovechar los cambios genéticos en BRCA2 directamente de los pacientes, el equipo de Jensen espera que este enfoque de “traducción inversa” acelere nuestra comprensión de por qué BRCA2 desempeña un papel tan crucial en la respuesta a los inhibidores de PARP.

Introduzca Bindra, cuya experiencia en el desarrollo de fármacos impulsa la traducción de estos objetivos de laboratorio en terapias para pacientes. Su capacidades de prueba de alto rendimiento permitirle realizar ensayos de cribado basados ​​en placas de 96 y 384 pocillos en líneas celulares resistentes y no tratadas con PARP. Donde solía llevar un día analizar un pocillo de una microplaca, Bindra ahora puede observar 384 pocillos diminutos durante la noche y analizar las imágenes y descubrir patrones automáticamente.

Aún más emocionante es la completa biblioteca de Bindra de inhibidores de la reparación del ADN y agentes dañinos. Los mezcla y combina en nuevas combinaciones terapéuticas para crear compuestos novedosos que pueden crear sinergias o reemplazar los inhibidores de PARP actuales.

“Cuando hacemos estas pruebas en un entorno académico en lugar de uno farmacéutico, podemos perfilar todos los candidatos a fármacos y enfocarnos de manera imparcial en las mejores combinaciones para avanzar”, dijo Bindra. “Esta no es una investigación científica de un pastel en el cielo. Debido a que tienen un enfoque clínico, estas nuevas combinaciones se pueden probar en clínicas en cuestión de uno o dos años”.

Las líneas celulares de Bindra han demostrado ser invaluables en la investigación de reparación de ADN de Yale más allá de los límites de la subvención de la Fundación Gray.

faye rogersDoctor, profesora asociada de radiología terapéutica, aporta sus conocimientos en Reparación de daños en el ADN al equipo de la Fundación Grey, pero también está llevando a cabo numerosos otros esfuerzos de investigación. Aprovechó la biblioteca para obtener una línea celular en su investigación sobre el uso de endófitos para desarrollar nuevos compuestos para combatir el cáncer. Los endófitos son hongos o bacterias que viven en simbiosis con las plantas y pueden producir los mismos productos naturales que su huésped vegetal. Son conocidos como una fuente sin explotar para encontrar nuevos productos naturales bioactivos.

Un estudiante de pregrado en el laboratorio de Rogers recolectó endofitos para estudiar mientras estaba en Ecuador con Yale’s Curso de Laboratorio y Expedición a la Selva Tropical. Rogers ha identificado uno que produce un compuesto que inhibe la reparación de roturas de doble cadena del ADN en cánceres con deficiencias en la reparación, como la deficiencia de PTEN glioblastoma. “Ahora estamos avanzando para crear una versión sintética de este compuesto y realizar algunos análisis de química médica para mejorar su eficacia”, dijo.

Rogers ha devuelto el favor a la biblioteca de Bindra. Ha asesorado a los estudiantes de Binda sobre cómo sintetizar nuevas clases de inhibidores de la reparación del ADN y agentes dañinos que ampliarán aún más las capacidades de prueba de nuevos compuestos de Bindra. Su trabajo en equipo es un ejemplo de la colaboración interdisciplinaria ejemplificada por el equipo de la Fundación Grey.

“Cuando reúnes a personas con diferentes habilidades y perspectivas”, dijo Bindra, “agrega mucho más valor a la conversación”. Y agrega aún más herramientas invaluables al arsenal de reparación de ADN de Yale.

Publicado originalmente el 2 de febrero 25, 2021; actualizado el 16 de mayo de 2022.

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