liberación tumoral de lactato fuerza a las células cercanas a desempeñar un papel de apoyo | sala de prensa

Los tumores pueden obligar a las células vecinas a apoyar el crecimiento del cáncer mediante la liberación de lactato en su entorno local, según investigadores de Weill Cornell Medicine. Los hallazgos allanan el camino para futuros tratamientos farmacológicos que frustran ese mecanismo de defensa para ayudar a los pacientes con cáncer.

En el estudio, publicado el 10 de mayo en Cell Reports, los investigadores determinaron cómo los tumores, a medida que se desarrollan, reclutan células cercanas llamadas fibroblastos para que actúen como sus habilitadores. Los fibroblastos son parte del “estroma” o tejido conectivo de los órganos y normalmente tienen importantes funciones de reparación y mantenimiento. Pero los fibroblastos asociados con el cáncer (CAF) adquieren propiedades que les permiten ayudar a los tumores de formas que los hacen más malignos y más difíciles de eliminar.

Los investigadores también descubrieron que los medicamentos contra el cáncer ampliamente utilizados llamados inhibidores de PARP-1 imitan uno de los pasos clave en el reclutamiento de CAF y, por lo tanto, a menudo pueden obstaculizar su propia eficacia al cambiar los fibroblastos locales a este modo que permite el cáncer.

“Las terapias futuras que bloquean este estado de fibroblastos asociado con el cáncer podrían ser útiles por sí solas o como una forma de mejorar la eficacia de los inhibidores de PARP-1”, dijo el coautor principal del estudio. Dra. María Díaz-Mecoel profesor Homer T. Hirst III de Oncología en Patología y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.

Dres. Juan F. Linares, María T. Díaz-Meco, Tania Cid-Diaz y Jorge Moscat.

El Dr. Diaz-Meco colaboró ​​en el estudio con el laboratorio del coautor principal Dr. Jorge Moscat, también profesor Homer T. Hirst III de Oncología en Patología y miembro del Centro de Cáncer Meyer en Weill Cornell Medicine. Los coautores son el Dr. Juan Linares, instructor en patología y medicina de laboratorio, y la Dra. Tania Cid-Diaz, asociada postdoctoral en patología y medicina de laboratorio.

Los científicos saben desde hace décadas que los tumores en desarrollo a menudo modifican sus entornos locales de manera que promueven su propia supervivencia y crecimiento. Los fibroblastos asociados al cáncer son un componente central del microambiente tumoral en próstata, pulmón, colon y muchos otros tipos de cáncer. Por lo tanto, apuntar a estas células se considera un enfoque complementario prometedor para el tratamiento estándar del cáncer, y que podría funcionar de manera muy amplia contra los cánceres de diferentes orígenes celulares y genéticos.

“Los fibroblastos asociados con el cáncer apoyan el crecimiento del tumor proporcionando factores de crecimiento y metabolitos esenciales para el tumor, defendiéndose de las células inmunitarias antitumorales y de muchas otras maneras”, dijo el Dr. Moscat. “El resultado es un tumor que es más maligno y resistente al tratamiento”.

Los laboratorios Moscat y Diaz-Meco descubrieron hace varios años que una proteína llamada p62, producida en los fibroblastos, normalmente suprime el estado CAF, aunque muchos tumores encuentran una manera de restaurar este estado reduciendo la producción de p62 en los fibroblastos. En el nuevo estudio, demostraron que los tumores logran esto mediante la secreción de altos niveles de un compuesto orgánico llamado lactato, también conocido como ácido láctico.

El lactato es un subproducto normal de ciertos procesos de producción de energía en las células, procesos que a menudo son hiperactivos en los tumores. En experimentos con células de cáncer de próstata, los investigadores detallaron la cadena molecular de eventos por los cuales el lactato secretado por el tumor interrumpe el metabolismo normal de los fibroblastos, lo que conduce a una disminución de la actividad del gen p62 y la activación del estado CAF que permite el tumor.

Por sí solo, el hallazgo es significativo porque ilumina una importante vía promotora del cáncer, que en principio puede ser el objetivo de futuros medicamentos como una estrategia de tratamiento independiente o complementaria.

Pero hubo un segundo hallazgo sorprendente. Un paso clave que condujo desde la secreción de lactato tumoral hasta la supresión de fibroblastos p62 resultó ser la inhibición de una enzima reparadora del ADN llamada PARP1. Una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de PARP1 tiene el mismo efecto, lo que sugiere que estos medicamentos podrían estar funcionando en parte contra sí mismos al crear un microambiente más favorable para los tumores.

Los investigadores confirmaron en células cancerosas y modelos de ratones que el inhibidor de PARP1, olaparib, reduce p62 en los fibroblastos y los empuja al estado CAF, lo que a su vez hace que los tumores sean más resistentes al efecto primario del fármaco para matar el cáncer.

Por lo tanto, enfatizaron los investigadores, los tratamientos futuros que reprograman las células CAF al estado no canceroso o previenen su desarrollo podrían mejorar en gran medida la eficacia antitumoral de los inhibidores de PARP1.

“Ahora estamos estudiando varias terapias potenciales de bloqueo de CAF en nuestros laboratorios”, dijo el Dr. Moscat.

Muchos médicos y científicos de Weill Cornell Medicine mantienen relaciones y colaboran con organizaciones externas para fomentar la innovación científica y brindar orientación experta. La institución hace públicas estas divulgaciones para garantizar la transparencia. Para esta información, consulte los perfiles de Dra. María Díaz-Meco y Dr. Jorge Moscat.

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