La terapia génica podría tratar el síndrome de Pitt-Hopkins, sugerencias del estudio de prueba de concepto

Restaurar la actividad genética perdida previene muchos signos de enfermedad en un modelo animal de la rara condición del neurodesarrollo de un solo gen. El laboratorio del Centro de Neurociencias de la UNC de Ben Philpot, PhD, dirigió esta investigación.


CHAPEL HILL, NC – Facultad de Medicina de la UNC Los científicos han demostrado por primera vez que la terapia génica posnatal puede prevenir o revertir muchos efectos nocivos de un trastorno genético raro llamado síndrome de Pitt-Hopkins. Este trastorno del espectro autista se caracteriza por un retraso grave en el desarrollo, discapacidad intelectual, anomalías en la respiración y el movimiento, ansiedad, epilepsia y anomalías faciales leves pero distintivas.

Los científicos, que informan de sus resultados en el periodico eLife, ideó una técnica experimental similar a la terapia génica para restaurar la actividad normal del gen deficiente en personas con síndrome de Pitt-Hopkins. En ratones recién nacidos que de otro modo modelan el síndrome, el tratamiento evitó la aparición de signos de enfermedad que incluyen un comportamiento similar al de la ansiedad, problemas de memoria y patrones de expresión génica anormales en las células cerebrales afectadas.

Dr. Ben Philpot
Dr. Ben Philpot

“Esta primera demostración de prueba de principio sugiere que restaurar los niveles normales del gen del síndrome de Pitt-Hopkins es una terapia viable para el síndrome de Pitt-Hopkins, que de otra manera no tiene un tratamiento específico”, dijo el autor principal Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Profesor de Biología Celular y Fisiología de la Facultad de Medicina de la UNC y director asociado del Centro de Neurociencias de la UNC.

La mayoría de los genes se heredan en pares, una copia de la madre y otra del padre. El síndrome de Pitt-Hopkins surge en un niño cuando una copia del gen TCF4 falta o está mutado, lo que resulta en un nivel insuficiente de proteína TCF4. Por lo general, esta eliminación o mutación ocurre espontáneamente en el óvulo o espermatozoide de los padres antes de la concepción, o en las primeras etapas de la vida embrionaria después de la concepción.

Solo se han informado alrededor de 500 casos del síndrome en todo el mundo desde que investigadores australianos lo describieron por primera vez en 1978. Pero nadie sabe la verdadera prevalencia del síndrome; algunas estimaciones sugieren que podría haber más de 10,000 casos solo en los Estados Unidos.

Ya que TCF4 es un gen del “factor de transcripción”, un interruptor maestro que controla las actividades de al menos cientos de otros genes, su interrupción desde el comienzo del desarrollo conduce a numerosas anomalías del desarrollo. En principio, la prevención de esas anomalías al restaurar la normalidad TCF4 la expresión lo antes posible es la mejor estrategia de tratamiento, pero aún no se ha probado.

El equipo de Philpot, dirigido por el primer autor Hyojin (Sally) Kim, PhD, estudiante graduado en el laboratorio de Philpot durante el estudio, desarrolló un modelo de ratón del síndrome de Pitt-Hopkins en el que el nivel de la versión de ratón de TCF4 podría reducirse a la mitad de manera confiable. Este modelo de ratón mostró muchos signos típicos del trastorno. La restauración de la actividad completa del gen desde el comienzo de la vida embrionaria evitó por completo estos signos. Los investigadores también encontraron evidencia en estos experimentos iniciales de que era necesario restaurar la actividad genética en prácticamente todos los tipos de neuronas para evitar la aparición de signos de Pitt-Hopkins.

A continuación, los investigadores establecieron un experimento de prueba de concepto que modelaba una estrategia de terapia génica del mundo real. En ratones modificados genéticamente en los que aproximadamente la mitad de la expresión de la versión de ratón de Tcf4 se apagó, los investigadores usaron una enzima administrada por virus para volver a encender la expresión que faltaba en las neuronas, justo después de que nacieran los ratones. Los análisis de los cerebros mostraron esta restauración de la actividad durante las próximas semanas.

Aunque los ratones tratados tenían cerebros y cuerpos moderadamente más pequeños en comparación con los ratones normales, no desarrollaron muchos de los comportamientos anormales observados en los ratones modelo Pitt-Hopkins no tratados. La excepción fue el comportamiento innato de construcción de nidos, en el que los ratones tratados parecían anormales al principio, aunque sus habilidades se normalizaron en unas pocas semanas.

El tratamiento revirtió, al menos en parte, otras dos anomalías observadas en ratones no tratados: niveles alterados de los genes regulados por TCF4 y patrones alterados de actividad neuronal medidos en registros electroencefalográficos (EEG).

“Estos hallazgos ofrecen la esperanza de que una futura terapia génica brinde beneficios significativos a las personas con síndrome de Pitt-Hopkins, incluso después del parto; no requerirá diagnóstico y tratamiento en el útero”, dijo Kim.

Philpot y su laboratorio ahora planean explorar la efectividad de su estrategia cuando se aplica a ratones Pitt-Hopkins en etapas posteriores de la vida. También planean desarrollar una terapia génica experimental en la que el ser humano TCF4 El gen en sí mismo será administrado por un virus en un modelo de ratón Pitt-Hopkins, una terapia que finalmente podría probarse en niños con síndrome de Pitt-Hopkins.

“Trabajaremos en una terapia génica, pero nuestros resultados aquí sugieren que existen otros enfoques de restauración de TCF4 que podrían funcionar, incluidos tratamientos que aumentan la actividad de los restos buenos TCF4 copia”, dijo Philpot.

La investigación fue apoyada por la subvención Ann D. Bornstein de la Fundación de Investigación Pitt-Hopkins, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (R01NS114086), el Consejo de Investigación de Estonia y el Centro de Enfermedades Huérfanas de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad. de Pensilvania (MDBR-21-105-Pitt Hopkins).

El artículo en eLife “Rescate de fenotipos conductuales y electrofisiológicos en un modelo de ratón con síndrome de Pitt-Hopkins mediante la restauración genética de la expresión de Tcf4” fue escrito por Hyojin (“Sally”) Kim, quien ahora es científico en Life Edit Therapeutics, Eric Gao, Adam Draper, Noah Berens, Hanna Vihma, Xinyuan Zhang, Alexandra Higashi-Howard, Kimberly Ritola, Jeremy Simon, Andrew Kennedy y Ben Philpot.

Contacto con los medios: Mark Derewicz, 919-923-0959

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