La proteína de estrés en los fibroblastos parece ser un objetivo atractivo para los fármacos contra el cáncer

Una proteína de estrés que es hiperactiva en muchos tipos de células tumorales también tiene un papel clave en las células de soporte del tumor llamadas fibroblastos, y puede ser un buen objetivo para futuros tratamientos contra el cáncer, sugiere un estudio de investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad. de Pensilvania.

Los investigadores, cuyos hallazgos aparecen en Biología celular de la naturaleza, descubrió en experimentos con modelos de ratón de cáncer de páncreas y melanoma que la proteína de estrés, conocida como ATF4, permite que los fibroblastos apoyen el crecimiento del tumor al promover la formación de vasos sanguíneos que sirven al tumor. La eliminación de ATF4 en los fibroblastos afectó gravemente la formación de nuevos vasos que sustentan el tumor, así como el crecimiento del tumor, sin causar un daño significativo a los ratones, encontraron los investigadores.

“Nuestros resultados sugieren que la inhibición de ATF4 podría funcionar contra muchos tipos de cáncer, y ahora estamos siguiendo activamente esa estrategia”, dijo el autor principal del estudio, Constantinos Koumenis, PhD, Profesor Richard H. Chamberlain de Investigación Oncológica en el departamento de Oncología Radioterápica. en Pensilvania “Cada tumor que hemos analizado regula al alza ATF4”.

El primer autor del estudio, que realizó la mayoría de los experimentos, fue Ioannis Verginadis, PhD, investigador principal y profesor asistente adjunto en el laboratorio de Koumenis.

ATF4 se produce en las células como parte de una amplia respuesta al estrés, como la privación de oxígeno o nutrientes. Funciona como un interruptor maestro para las actividades de cientos de genes que ayudan a las células a sobrevivir a este estrés. Como el laboratorio de Koumenis y otros han demostrado en los últimos años, muchos tipos de tumores dependen de esta respuesta de estrés asociada con ATF4 para sobrevivir a pesar del estrés severo que crean para sí mismos por su rápido crecimiento.

Los investigadores comenzaron el nuevo estudio mediante la ingeniería de ratones cuyo gen ATF4 podría eliminarse en todo el cuerpo en cualquier momento. Descubrieron que si eliminaban ATF4 antes o incluso después de que los tumores comenzaran a crecer en los ratones, el crecimiento de los tumores y su capacidad para propagarse a órganos distantes se veían muy afectados. Luego, los científicos utilizaron una técnica poderosa y relativamente nueva llamada secuenciación de ARN de una sola célula para examinar el impacto de la eliminación de ATF4 en todos los tipos de células dentro del tumor; y observaron un efecto sorprendentemente grande en una población de células que sustentan el tumor llamada cáncer. fibroblastos asociados (CAF).

Los fibroblastos son células de soporte que existen en prácticamente todos los órganos, que producen la proteína estructural clave colágeno, promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos y, en general, ayudan con la reparación y el mantenimiento de los tejidos. Muchos tipos de tumores cooptan los fibroblastos cercanos, cambiándolos al modo CAF en el que principalmente sostienen el tumor. Sin embargo, los investigadores observaron que en sus ratones con deficiencia de ATF4, los CAF a menudo carecían de los marcadores habituales de activación y eran defectuosos en la producción de colágeno y en la secreción de moléculas que promueven el crecimiento de nuevos vasos. Como resultado, los niveles de colágeno y de los vasos sanguíneos que irrigan los tumores se redujeron considerablemente en los tumores de los ratones, lo que provocó una gran mortandad de las células tumorales.

Cuando los científicos eliminaron ATF4 solo en fibroblastos, vieron un efecto de ralentización del tumor casi tan fuerte como el observado con la eliminación de ATF4 en todo el cuerpo. Y cuando los investigadores agregaron fibroblastos normales que contenían ATF4 a ratones deficientes en ATF4, el efecto de desaceleración del crecimiento de la eliminación de ATF4 se revirtió en gran medida.

Estos hallazgos indican que el respaldo de ATF4 para los tumores está mediado en gran medida por los CAF”.

Ioannis Verginadis, PhD, investigador principal de investigación

Subrayando la probable relevancia de sus resultados para los cánceres humanos, los investigadores encontraron que en el tejido tumoral de pacientes con cáncer de páncreas humano y melanoma había una correlación significativa entre los marcadores de actividad de ATF4 y los marcadores de producción de colágeno. Además, en los casos de melanoma, una mayor producción de colágeno se correlacionó con un peor pronóstico.

Los investigadores tienen la esperanza de que apuntar a ATF4 no tendrá efectos secundarios inaceptables, ya que los ratones en los que se eliminó el gen en la edad adulta mostraron solo una pérdida de peso modesta y temporal y otras anomalías menores.

“En general, ATF4 parece ser un objetivo atractivo para el cáncer”, dijo Koumenis. “Un fármaco que lo inhiba bloquearía su efecto protumoral no solo en las células tumorales sino también en los fibroblastos asociados con el cáncer, por lo que debería ser un doble golpe para el tumor. Pero todavía estamos a unos años de eso”. “

El laboratorio de Koumenis ahora está trabajando para desarrollar inhibidores de ATF4 que podrían probarse en más estudios con animales y, en última instancia, en pacientes humanos con cáncer.

Fuente:

Referencia de la revista:

Verginadis, II, et al. (2022) La respuesta integrada al estrés del estroma activa los fibroblastos perivasculares asociados con el cáncer para impulsar la angiogénesis y la progresión del tumor. Biología celular de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41556-022-00918-8.

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