La pérdida del cromosoma sexual masculino con la edad conduce a una muerte prematura en los hombres

La pérdida del cromosoma sexual masculino a medida que muchos hombres envejecen hace que el músculo cardíaco se cicatrice y puede conducir a una insuficiencia cardíaca mortal, según muestra una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia. El hallazgo puede ayudar a explicar por qué los hombres mueren, en promedio, varios años antes que las mujeres.

El investigador de UVA Kenneth Walsh, PhD, dice que el nuevo descubrimiento sugiere que los hombres que sufren pérdida del cromosoma Y, que se estima que incluyen 40% de los de 70 años – puede beneficiarse particularmente de un fármaco existente que se dirige a la cicatrización de tejidos peligrosos. Sospecha que el fármaco puede ayudar a contrarrestar los efectos nocivos de la pérdida de cromosomas, efectos que pueden manifestarse no solo en el corazón sino también en otras partes del cuerpo.

En promedio, las mujeres viven cinco años más que los hombres en los Estados Unidos. El nuevo hallazgo, estima Walsh, puede explicar casi cuatro de la diferencia de cinco años.

“Particularmente después de los 60 años, los hombres mueren más rápidamente que las mujeres. Es como si biológicamente envejecieran más rápido”, dijo Walsh, director del Centro de Biología Hematovascular de la UVA. “Hay más de 160 millones de hombres solo en los Estados Unidos. Los años de vida perdidos debido a la desventaja de supervivencia de la masculinidad son asombrosos. Esta nueva investigación proporciona pistas sobre por qué los hombres tienen una esperanza de vida más corta que las mujeres”.

Pérdida del cromosoma Y y salud del corazón

Mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X, los hombres tienen un X y un Y. Pero muchos hombres comienzan a perder su cromosoma Y en una fracción de sus células a medida que envejecen. Esto parece ser particularmente cierto para los fumadores. La pérdida se produce principalmente en las células que experimentan un recambio rápido, como las células sanguíneas. (La pérdida del cromosoma Y no ocurre en las células reproductivas masculinas, por lo que no es heredada por los hijos de hombres que presentan pérdida del cromosoma Y). Los científicos observaron previamente que los hombres que sufren pérdida del cromosoma Y tienen más probabilidades de morir a una edad más temprana. y sufren enfermedades asociadas a la edad como la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se cree que la nueva investigación de Walsh es la primera evidencia sólida de que la pérdida de cromosomas causa directamente efectos nocivos en la salud de los hombres.

Walsh, de la División de Medicina Cardiovascular de la UVA y del Centro de Investigación Cardiovascular Robert M. Berne, y su equipo utilizaron tecnología de edición de genes CRISPR de vanguardia para desarrollar un modelo de ratón especial para comprender mejor los efectos de la pérdida del cromosoma Y en la sangre. Descubrieron que la pérdida aceleró las enfermedades relacionadas con la edad, hizo que los ratones fueran más propensos a las cicatrices en el corazón y condujo a una muerte más temprana. Este no fue el resultado solo de la inflamación, determinaron los científicos. En cambio, los ratones sufrieron una serie compleja de respuestas en el sistema inmunológico, lo que condujo a un proceso llamado fibrosis en todo el cuerpo. Este tira y afloja dentro del sistema inmunológico, creen los investigadores, puede acelerar el desarrollo de la enfermedad.

Los científicos también observaron los efectos de la pérdida del cromosoma Y en los hombres humanos. Realizaron tres análisis de datos recopilados del Biobanco del Reino Unido, una base de datos biomédica masiva, y encontraron que la pérdida del cromosoma Y estaba asociada con enfermedades cardiovasculares e insuficiencia cardíaca. A medida que aumentaba la pérdida de cromosomas, los científicos encontraron que también aumentaba el riesgo de muerte.

Tratamiento potencial

Los hallazgos sugieren que enfocarse en los efectos de la pérdida del cromosoma Y podría ayudar a los hombres a vivir vidas más largas y saludables. Walsh señala que una posible opción de tratamiento podría ser un fármaco, la pirfenidona, que ya ha sido aprobado por la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática, una forma de cicatrización pulmonar. El fármaco también se está probando para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica, dos afecciones en las que la cicatrización de los tejidos es un sello distintivo. Con base en su investigación, Walsh cree que los hombres con pérdida del cromosoma Y podrían responder particularmente bien a este medicamento y a otras clases de medicamentos antifibróticos que se están desarrollando, aunque se necesitará más investigación para determinarlo.

Por el momento, los médicos no tienen una manera fácil de determinar qué hombres sufren la pérdida del cromosoma Y. El colaborador de Walsh, Lars A. Forsberg, de la Universidad de Uppsala en Suecia, desarrolló una prueba económica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), como las que se usan para la prueba de COVID-19, que puede detectar la pérdida del cromosoma Y, pero la prueba se limita en gran medida a su y laboratorios de Walsh. Walsh, sin embargo, puede prever que eso cambie: “Si el interés en esto continúa y se demuestra que tiene utilidad en términos de pronóstico para la enfermedad de los hombres y puede conducir a una terapia personalizada, tal vez esto se convierta en una prueba de diagnóstico de rutina”, dijo.

“El ADN de todas nuestras células inevitablemente acumula mutaciones a medida que envejecemos. Esto incluye la pérdida de todo el cromosoma Y dentro de un subconjunto de células dentro de los hombres. Comprender que el cuerpo es un mosaico de mutaciones adquiridas proporciona pistas sobre las enfermedades relacionadas con la edad y el proceso de envejecimiento en sí mismo”, dijo Walsh, miembro del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UVA. “Los estudios que examinan la pérdida del cromosoma Y y otras mutaciones adquiridas son muy prometedores para el desarrollo de medicamentos personalizados que se adapten a estas mutaciones específicas”.

Hallazgos publicados

Los investigadores han publicado sus hallazgos en la revista Science. El equipo estaba formado por Soichi Sano, Keita Horitani, Hayato Ogawa, Jonatan Halvardson, Nicholas W. Chavkin, Ying Wang, Miho Sano, Jonas Mattisson, Atsushi Hata, Marcus Danielsson, Emiri Miura-Yura, Ammar Zaghlool, Megan A. Evans, Tove Fall, Henry N. De Hoyos, Johan Sundström, Yoshimitsu Yura, Anupreet Kour, Yohei Arai, Mark C. Thel, Yuka Arai, Josyf C. Mychaleckyj, Karen K. Hirschi, Forsberg y Walsh. Forsberg es cofundador y accionista de Cray Innovation AB.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones AG073249, AG072095, HL141256, HL139819, HL142650, HL152174, 21K20879, C 22K08162 y HL146056); la Fundación de Ciencias de la Vida de MSD; la Fundación Ichiro Kanehara; la Fundación Conmemorativa Kenzo Suzuki; Fundación YOKOYAMA de Farmacología Clínica; el Fondo de Investigaciones Cardiovasculares; la Sociedad Japonesa de Insuficiencia Cardíaca; la Fundación de Investigación Médica de Osaka para Enfermedades Intratables; el Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del Programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (subvenciones 679744 y 101001789); el Consejo Sueco de Investigación (subvención 2017-03762); la Sociedad Sueca del Cáncer (subvención 20-1004); Kjell y Märta Beijers Stiftelse; Marcus Borgströms stiftelse; y la American Heart Association (subvención 20POST35210098).

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