La investigación de la Escuela de Medicina de CU define el papel de HDAC6 en la regulación de la rigidez del corazón

Investigadores del Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado han descubierto una enzima que regula la rigidez del corazón, sentando las bases para el desarrollo de nuevos tratamientos para la insuficiencia cardíaca.

La enzima, la histona desacetilasa 6 (HDAC6), se ha estudiado en el contexto de muchas enfermedades, incluidas las cardiopatías, pero los investigadores de la Facultad de Medicina de CU Timoteo McKinseyPhD, profesor de medicina en la División de Cardiologíay Kathleen Woulfe, PhD, profesor asistente de medicina en la División de Cardiología, descubrió recientemente un nuevo papel para HDAC6 en la regulación de las miofibrillas, las unidades contráctiles del corazón. La investigación fue publicada el 16 de mayo en El diario de investigación clínica.

“Cuando su corazón bombea y se relaja de manera óptima, tiene cierta rigidez”, dice McKinsey. “El estrés, incluido el envejecimiento, la hipertensión y la obesidad, puede hacer que el corazón se vuelva demasiado rígido, evitando que se relaje y se llene de sangre de manera eficiente, lo que conduce a algo llamado disfunción diastólica. En otros casos, el corazón no está lo suficientemente rígido, por lo que no puede bombear con eficacia, lo que conduce a una disfunción sistólica. Ambas condiciones son potencialmente mortales”.

El papel de la titina

Los investigadores de CU encontraron evidencia de que HDAC6 actúa sobre la titina, una proteína de miofibrillas masiva que contribuye a la rigidez del corazón. HDAC6 parece eliminar una modificación química conocida como acetilación de la titina. Cuando se inhibe HDAC6, la titina hace que el corazón se vuelva más rígido; cuando se activa HDAC6, el corazón se vuelve menos rígido. En el futuro, una vez que los cardiólogos determinen qué tipo de disfunción tiene un paciente, podría ser posible ajustar terapéuticamente la actividad o los niveles enzimáticos de HDAC6 para ayudar al corazón a bombear y relajarse con una rigidez óptima.

“La insuficiencia cardíaca sigue siendo un gran problema que afecta a millones de personas en todo el mundo”, dice McKinsey. “Aunque existen medicamentos para tratar la insuficiencia cardíaca, las personas con esta afección a menudo tienen una mala calidad de vida y mueren a un ritmo alarmante. Creemos que este descubrimiento podría proporcionar una nueva vía para tratar la insuficiencia cardíaca a través de un mecanismo distinto”.

El progreso de la manipulación terapéutica de HDAC6 para tratar la insuficiencia cardíaca se ve favorecido por el hecho de que los inhibidores de HDAC6 se están desarrollando activamente para tratar otras afecciones, incluida la neurodegeneración y el cáncer, aunque McKinsey advierte que el corazón debe controlarse más cuidadosamente en las personas que reciben inhibidores de HDAC6 .

“Nuestros datos sugieren que, en algunos casos, si inhibe esta enzima, el corazón podría volverse demasiado rígido”, dice McKinsey. “Sin embargo, apoyamos firmemente el desarrollo clínico continuo de los inhibidores de HDAC6, ya que esta clase de compuestos es muy prometedora para el tratamiento de un variedad de enfermedades devastadoras, incluidas ciertas formas de insuficiencia cardíaca”.

La investigación continúa

Los investigadores de CU planean continuar estudiando el papel de HDAC6 en la rigidez del corazón, incluida la prueba de inhibidores de HDAC6 en modelos preclínicos de insuficiencia cardíaca sistólica donde la titina es demasiado “compatible” y el desarrollo de terapia génica para proporcionar HDAC6 activado a corazones demasiado rígidos. Gran parte de su trabajo tiene lugar en el laboratorio de Woulfe, que es uno de los pocos laboratorios del mundo que pueden aislar y estudiar la mecánica de las miofibrillas.

“Podemos aislar proteínas que dirigen la contracción y la relajación en el corazón de una manera que preserva la función mecánica”, dice Woulfe. “Podemos hacer esto a partir de tejido congelado, de nuestro banco de corazón humano o de animales. Le quitamos todo lo demás excepto aquellas proteínas que se contraen y relajan. Son la base fundamental del funcionamiento del corazón. Este sistema nos permitió descubrir que HDAC6 regula directamente la rigidez de las miofibrillas, muy probablemente al desacetilar la titina”.

“Creemos que este es un hallazgo importante, y aún queda mucho por hacer”, agrega McKinsey. “El descubrimiento científico es una serie de bloques de construcción, y creemos que este es un bloque de construcción clave que nos permite comprender mejor la mecánica del corazón a nivel molecular, y también sugiere un potencial terapéutico. Seguiremos trabajando enérgicamente en los detalles de la acción de HDAC6 en el corazón”.


Este trabajo fue parcialmente financiado por la Consorcio para la Investigación y Traducción de Fibrosis, un programa financiado por la Facultad de Medicina de CU y codirigido por McKinsey. Su objetivo es mejorar la comprensión de las enfermedades fibróticas en varios sistemas de órganos.

Además de Woulfe y McKinsey, los otros investigadores del estudio son Ying-Hsi Lin, Jennifer Major, Joshua Travers, Sara Wennersten, Cortney Wilson, Korey Haefner, Maria Cavasin, Mark Jeong, Yu Han, Amrut Ambardekar y Maggie Lam de la División de Cardiología de la Facultad de Medicina de CU; Scott Ferguson del Laboratorio de Investigación Cardiovascular y Pulmonar del Departamento de Medicina de CU; Tim Liebner y Chunaram Choudhary de la Universidad de Copenhague, Dinamarca; Zaynab Hourani y Henk Granzier de la Universidad de Arizona; y Michael Gotthardt del Centro Max Delbruck de Medicina Molecular en Alemania.

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