La diabetes tipo 2 se transforma en medicina de precisión

Se sabe que la diabetes tipo 2 involucra muchos mecanismos subyacentes diferentes, pero la considerable heterogeneidad en el fenotipo se ignora en su mayoría en la forma en que se trata.

Ahora, investigadores de la Universidad de Dundee, Reino Unido, han desarrollado un método para visualizar esta heterogeneidad y han demostrado cómo los riesgos de complicaciones, como la enfermedad renal crónica o la neuropatía periférica, difieren según los fenotipos.

Así, por ejemplo, se muestra que los pacientes con riesgo de retinopatía son fenotípicamente diferentes en el momento del diagnóstico inicial de diabetes tipo 2, de aquellos con riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE).

El análisis destaca cómo la variación fenotípica subyacente impulsa la aparición de diabetes tipo 2 y afecta los resultados posteriores de la diabetes y la respuesta a los medicamentos.

Eso demuestra la necesidad de incorporar estos factores en un enfoque más personalizado para controlar la diabetes tipo 2, dijo Ewan Pearson, profesor de medicina diabética en la Universidad de Dundee, quien dirigió la investigación, descrita en NaturalezaMedicina9 de mayo de 2022.

“Desde el punto de vista clínico, debemos alejarnos de un enfoque único para el tratamiento de las personas con diabetes tipo 2 y ser más precisos en la atención de los pacientes”, dijo Pearson.

Ha habido intentos previos de agrupar a los pacientes en grupos fenotípicos discretos que difieren en términos de riesgo genético subyacente y de proporcionar información sobre cómo pueden variar el fenotipo y la etiología genética de la diabetes tipo 2.

Pero hasta la fecha, tales intentos no se alinean con la comprensión molecular de la diabetes tipo 2 como una enfermedad continua, en lugar de una serie de subtipos discretos.

Además, se ha demostrado que la asignación de pacientes a subgrupos reduce el poder de predecir el riesgo de complicaciones o la respuesta a la terapia, en comparación con las predicciones basadas en datos continuos.

En reconocimiento de la continuidad de los datos fenotípicos y la heterogeneidad genética que se observa en la diabetes tipo 2, los investigadores aplicaron la incorporación de gráficos inversos, un método para visualizar la heterogeneidad en conjuntos de datos muy grandes.

El gran conjunto de datos en cuestión se recopiló de forma rutinaria de 23.137 personas en Escocia a las que se les había diagnosticado recientemente diabetes tipo 2.

El objetivo era reducir las características fenotípicas complejas de la diabetes tipo 2 en una estructura de árbol bidimensional no lineal, para visualizar cómo los resultados de la diabetes y la respuesta a los medicamentos varían en todo el espectro.

Diferentes razones, diferentes riesgos

Los investigadores tomaron en cuenta nueve fenotipos relacionados con la diabetes tipo 2: HbA1c; índice de masa corporal (IMC); colesterol total; colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C); triglicéridos; alanina aminotransferasa (ALT); creatinina; y presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD).

HDL-C, SBP y DBP se distribuyeron con mayor fuerza en todo el árbol, seguidos por el colesterol total y los triglicéridos, y luego por la HbA1c.

Hubo una variación mínima en creatinina o ALT. Los individuos con niveles elevados de HDL-C se agruparon en una parte del árbol, los de otro grupo tenían niveles más altos de presión arterial y colesterol y niveles moderados de hiperglucemia. Otro grupo contenía pacientes obesos, hiperglucémicos, con niveles altos de triglicéridos y HDL-C bajo.

La representación visual de las características fenotípicas de los 23.137 pacientes de la cohorte escocesa actúa como una referencia sobre la que se pueden mapear los individuos recién diagnosticados con diabetes tipo 2, utilizando la edad en el momento del diagnóstico, el sexo y los nueve fenotipos clínicos.

“La diabetes tipo 2 es una enfermedad compleja causada por muchos mecanismos diferentes”, dijo Anand Nair, analista principal del estudio. “Algunas personas desarrollan diabetes tipo 2 debido a diferentes mecanismos que otras y, por lo tanto, pueden diferir drásticamente en sus características clínicas, como peso corporal, grasa en la sangre, presión arterial o [genetics]. Este nuevo enfoque ayuda a simplificar en gran medida esta complejidad tanto para los médicos como para los pacientes”.

Para validar el modelo, los investigadores utilizaron datos de atención primaria del UK Biobank relacionados con 7332 personas recién diagnosticadas con diabetes tipo 2, y datos de ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) de GlaxoSmithKline, un estudio aleatorizado y controlado en el que 4150 pacientes fueron tratados con monoterapia con metformina, rosiglitazona o glibenclamida.

La distribución de fenotipos fue la misma para el árbol de referencia escocés y el Biobanco del Reino Unido; sin embargo, las personas reclutadas en AADOPT no se mapearon en grupos con HbA1c o IMC particularmente altos, porque estos pacientes fueron excluidos del ensayo.

Diferentes resultados

Los investigadores utilizaron su modelo para investigar cómo la variación del fenotipo en el momento del diagnóstico se traduce en variaciones en los resultados de la diabetes de: tiempo hasta el requerimiento de insulina; tiempo hasta la retinopatía diabética grave; tiempo hasta la enfermedad renal crónica; tasa de filtración glomerular estimada y tiempo hasta MACE.

Las probabilidades individuales de progresión a cada uno de estos resultados se calcularon durante 5 años para cada paciente. Eso mostró que los individuos dentro del árbol están fuertemente correlacionados con sus vecinos para cada resultado.

Las probabilidades de inicio de insulina, MACE y CKD tienen un patrón muy similar en todo el árbol, observándose el mayor riesgo en los individuos más obesos y dislipidémicos.

Por el contrario, el riesgo de retinopatía se debió en gran medida a la combinación de aumento de la presión arterial, hiperglucemia y dislipidemia.

Para investigar cómo variaba la respuesta al fármaco con la variación fenotípica, los investigadores recurrieron al ensayo ADOPT. Hubo una diferencia en el fracaso de los tres fármacos en el ensayo, siendo el fracaso de metformina y glibenclamida más rápido en pacientes obesos e hiperglucémicos, mientras que el fracaso de rosiglitazona se asoció con lipodistrofia alta y obesidad baja.

A continuación, los investigadores exploraron la heterogeneidad en la etiología genética de la diabetes tipo 2, utilizando los datos genéticos disponibles de 3512 de la cohorte escocesa y 7145 del Biobanco del Reino Unido. Eso mostró que un grupo tenía una mayor obesidad genética, otro una disfunción genética elevada de las células beta y un mayor riesgo de diabetes mediado por la resistencia mediada por el hígado y los lípidos. Un tercer grupo se caracterizó por lipodistrofia genética con menor obesidad genética.

“Nuestro estudio demuestra cómo podemos observar a una persona con diabetes tipo 2 e ilustrar de manera intuitiva las principales razones por las que tiene diabetes, y usar esto para controlarlos mejor y reducir sus riesgos individuales”, dijo Pearson.

De tres mujeres diagnosticadas con diabetes tipo 2 a la edad de 60 años, es posible que una solo tenga un ligero sobrepeso y haya desarrollado diabetes debido a la reducción de la producción de insulina del páncreas. Habrá una progresión lenta de la diabetes y un menor riesgo de complicaciones.

Una segunda mujer puede tener presión arterial particularmente alta y ser más propensa a complicaciones oculares, mientras que una tercera puede tener mucho sobrepeso con niveles elevados de grasas en la sangre y ser más resistente a los efectos de la insulina, lo que significa que existe un mayor riesgo de enfermedad cardíaca.

“Todos tienen diabetes tipo 2, pero por razones muy diferentes y con perfiles muy diferentes, lo que significa que diferentes tratamientos pueden tener mejores resultados, dependiendo de sus circunstancias”, dijo Pearson.

Como una ayuda potencial para ayudar a los pacientes y médicos a visualizar los riesgos de progresión y complicaciones de la enfermedad, los investigadores han desarrollado una aplicación. Con esto, los pacientes recién diagnosticados pueden ubicarse en el continuo de la enfermedad, con su riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares pronosticadas durante 5 años.

Sin embargo, los investigadores dicen que no abogan por el uso de la aplicación para mejorar la predicción, sino más bien para reducir una enfermedad compleja y multidimensional a un modelo visual bidimensional más simple y comprensible. Esto se puede usar fácilmente para explorar cómo el estilo de vida o los medicamentos pueden mejorar los factores modificables, como la presión arterial, los lípidos, el IMC y la HbA1c.

El valor clínico de la información generada por el modelo ahora requiere validación en un ensayo prospectivo, para demostrar cómo el perfil fenotípico puede informar el manejo de pacientes individuales, dicen los investigadores.

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