La adherencia es clave para que NANOG active la pluripotencialidad de las células humanas

Hay células en el cuerpo conocidas como células madre pluripotentes que aún deben especializarse en una función biológica particular. Estas células mantienen el potencial de convertirse en cualquiera de los tipos de células posibles en un organismo. Las células madre pluripotentes se han mostrado muy prometedoras en campos como la medicina regenerativa y de trasplantes por sus propiedades, incluida la autorrenovación ilimitada, lo que motiva a los científicos a investigar cómo se regula la pluripotencia.

Las células madre pluripotentes pueden convertirse en cualquier tipo de célula en un organismo. Wikimedia Commons

“La proteína NANOG es el marcador revelador de las células madre pluripotentes y un ingrediente necesario para restablecer las células especializadas en células madre ingenuas y no entrenadas”, dijo el autor correspondiente. Dra. Josefina Ferreónprofesor asistente de farmacología y biología química y miembro de la Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. “Cómo NANOG humano logra esta hazaña sigue siendo en gran parte un misterio, pero en este estudio presentamos nueva evidencia sobre lo que permite a NANOG llevar a las células a un estado pluripotente”.

Dra. Josefina Ferreón

Restablecer células especializadas a un estado pluripotente requiere una reorganización masiva de la cromatina, las cadenas de ADN y proteínas que se enrollan para formar cromosomas que transportan la información genética de las células. Restablecer la pluripotencialidad celular también implica cambios en la expresión génica: activar genes implicados en la pluripotencialidad y desactivar genes que especifican células especializadas.

“Además, la activación coordinada de genes a menudo requiere acercar elementos de ADN que están muy separados para permitir la expresión de genes”, dijo la Dra. Josephine Ferreon. “Descubrimos que las propiedades de NANOG, su forma 3D naturalmente flexible y flexible y una cola C-terminal que es estructuralmente similar a las proteínas similares a los priones, le permiten lograr esto”.

Estudiar NANOG plantea retos importantes

La alta tendencia de NANOG a autoadherirse y agregarse plantea un problema para las técnicas de ensamblaje tradicionales que requieren altas concentraciones de proteína. Para estudiar esta proteína tan desafiante, el equipo recurrió a enfoques de fluorescencia altamente sensibles.

“En este estudio, aplicamos técnicas de microscopía de fluctuación de fluorescencia y de molécula única con las que podemos visualizar si dos moléculas interactúan entre sí. Los experimentos se realizaron en concentraciones muy pequeñas, de picomolar a nanomolar, donde generalmente podemos evitar la agregación e investigar proteínas altamente propensas a la agregación”, dijo el coautor correspondiente. Dr. Allan Ferreónprofesor asistente de farmacología y biología química en Baylor.

Sin embargo, con NANOG, incluso en concentraciones extremadamente bajas, todavía detectamos agregación. Sin embargo, pudimos demostrar que la agregación de NANOG es realmente esencial para su función como factor de transcripción maestro y mediador del puente de ADN. Este fenómeno puede ser exclusivo de NANOG”.

Dr. Allan Ferreón

“Creemos que este fenómeno es la razón por la cual la expresión de NANOG es clave para el establecimiento de la pluripotencialidad. Cuando el nivel de NANOG es bajo, las células son propensas a diferenciarse, y cuando su nivel es alto, se logra y se mantiene el estado pluripotente fundamental o ‘reinicio total’”, dijo la Dra. Josephine Ferreon.

Los agregados de NANOG son similares a los de los amiloides, que son culpables de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, en el caso de NANOG, los agregados no están asociados a una condición nociva, sino a un proceso celular esencial, la activación de la pluripotencialidad celular. Un creciente cuerpo de evidencia científica sugiere que no todos los amiloides son dañinos, algunos pueden ser bastante funcionales. Se descubre que cada vez más de estas proteínas similares a priones formadores de amiloide son actores moleculares de funciones celulares como la expresión génica, la condensación de cromatina y la señalización celular.

Los investigadores creen que NANOG actúa como un pegamento molecular que puede iniciar y estabilizar interacciones de cromatina clave importantes para el estado pluripotente.

El comportamiento de agregación de NANOG también explica su función como proteína central molecular y sus interacciones con muchos reguladores importantes de la cromatina que participan en la apertura de la cromatina y en el reconocimiento y la modificación de regiones específicas de la cromatina.

Modelo de cómo NANOG puede remodelar el genoma pluripotente. A través del ensamblaje similar a un prión, NANOG puede iniciar o estabilizar contactos intragenómicos, así como conectar loci intergenómicos distantes e interactuar con otros reguladores de la cromatina.. Imagen cortesía de los autores/Biología celular de la naturaleza, 2022.

“En el futuro, esperamos comprender más sobre el papel de NANOG y su región similar a un prión en el reclutamiento o la cooperación con importantes factores de transcripción, coactivadores y moduladores epigenéticos para remodelar el panorama genómico”, dijo la Dra. Josephine Ferreon.

Lea todos los detalles en el diario. Biología celular de la naturaleza.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Kyoung-Jae Choi, My Diem Quan, Chuangye Qi, Joo-Hyung Lee, Phoebe S. Tsoi, Mahla Zahabiyon, Aleksandar Bajic, Liya Hu, BV Venkataram Prasad, Shih-Chu Jeff Liao y Wenbo Li. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, University of Texas Health Science Center-Houston, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute at Texas Children’s Hospital, ISS, Inc. y University of Texas MD Anderson Cancer Center-Houston.

Este trabajo fue apoyado por una subvención NIGMS, NIH (R01 GM122763), NINDS, subvención NIH (R01 NS105874, R21 NS107792 y R21 NS109678) y una beca del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT). Parte de este trabajo cuenta con el apoyo del programa NIH ”4D Nucleome” (U01HL156059), NIGMS (R21GM132778, R01GM136922), CPRIT (RR160083, CPRIT RP180734), la fundación Welch (AU-2000-20190330) y UTHealth Innovation for Cancer Beca Postdoctoral del Programa de Capacitación en Investigación en Prevención (CPRIT RP210042). El Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver de los Institutos Nacionales de Salud brindó apoyo adicional con el número de adjudicación P50HD103555.

Por Ana María Rodríguez, Ph.D.

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