Insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda por COVID-19 en paciente con linfangioleiomiomatosis de base

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es un trastorno raro que puede causar lesiones que se convierten en quistes, más comúnmente en el parénquima pulmonar y los angiomiolipomas renales. Presentamos un caso de una mujer joven con LAM que ingresó al hospital por una infección por COVID-19, con el objetivo de discutir el manejo de LAM con una infección por COVID-19 concurrente. En última instancia, mostró una mejoría clínica general después de recibir dexametasona y remdesivir, mientras mantenía su objetivo ambulatorio de inhibidor de rapamicina en mamíferos (mTOR). Cuando los pacientes con enfermedades raras adquieren COVID-19, un enfoque individualizado del tratamiento suele ser más eficaz, ya que la información y los estudios pueden ser limitados.

Introducción

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es el resultado del crecimiento anormal de células de músculo liso inmaduras que resultan en lesiones obstructivas y restrictivas que se convierten en quistes. Aunque afectan con mayor frecuencia al parénquima pulmonar, pueden encontrarse tumores benignos en otros órganos como los angiomiolipomas renales. [1]. LAM es una enfermedad rara que puede desarrollarse esporádicamente, en alrededor de tres a siete personas por millón, o ser heredada en personas con complejo de esclerosis tuberosa (TSC), afectando hasta el 80% de las mujeres con TSC [2]. La LAM se observa con mayor frecuencia en mujeres en edad reproductiva, ya que la producción de estrógenos que se produce durante esta etapa de la vida se considera un factor de riesgo. [3]. Las personas sintomáticas de LAM suelen tener disnea, con menos frecuencia tos y hemoptisis, y rara vez derrames pleurales y neumotórax recurrente. [4]. Los estudios de imagen a menudo muestran estructuras quísticas características, pero también pueden mostrar estructuras reticulonodulares y en panal de abejas. Las pruebas de función pulmonar típicamente muestran un patrón obstructivo con volúmenes pulmonares que son normales para aumentar. El estándar de oro, y el único método definitivo para el diagnóstico, es una biopsia pulmonar abierta. [1].

Este informe de caso particular detalla brevemente una estrategia de manejo eficaz que involucró el tratamiento de la neumonía aguda por COVID-19 y al mismo tiempo el manejo de la terapia inmunosupresora del paciente mientras estaba hospitalizado. No existen pautas absolutas para las personas con LAM que adquieren COVID-19. Este informe de caso no solo se suma a la literatura sobre LAM y el manejo de COVID-19, sino que también enfatiza la importancia de contar con un especialista en LAM establecido para ayudar a guiar a los proveedores del hospital que pueden no estar tan familiarizados con el proceso de una enfermedad rara. Este caso también proporciona hallazgos radiográficos prototípicos de LAM y COVID-19 superpuesto.

Presentación del caso

Una mujer de 29 años con antecedentes médicos que incluían CET, LAM, angiomiolipomas renales, trastorno convulsivo y asma persistente moderada se presentó para evaluación de fatiga en el contexto de fiebre, disnea, náuseas y diarrea, y posteriormente se encontró que estaba positivo para COVID-19. La paciente comenzó a tener síntomas una semana antes de su presentación en el hospital, momento en el que se realizó una prueba ambulatoria de COVID-19 que resultó positiva. Sus síntomas empeoraron progresivamente y notó que su saturación de oxígeno en la oximetría de pulso estaba en el rango del 70 % con aire ambiente, lo que la llevó a comunicarse con su médico de atención primaria y, en última instancia, a presentarse en el departamento de emergencias. Estaba programada para recibir su primera dosis de la vacuna COVID-19 el mismo día de la presentación en el hospital.

Fue diagnosticada con LAM cinco años antes de esta hospitalización después de que una tomografía computarizada de tórax anterior demostró “múltiples quistes pequeños de tamaño variable en ambos pulmones que probablemente representan LAM y múltiples lesiones renales que probablemente representan angiomiolipoma renal”. Según su historial de esclerosis tuberosa, la falta de antecedentes de tabaquismo y los hallazgos radiográficos en su tomografía computarizada, se le diagnosticó clínicamente LAM sin biopsia pulmonar.

Desde su diagnóstico de LAM, su neumólogo la ha seguido de cerca. Se encontró que tenía un nivel de factor de crecimiento endotelial vascular-D (VEGF-D) significativamente elevado en el trabajo de laboratorio. Con base en esta elevación, la presencia de angiomiolipomas renales y el ensayo MILED actual en curso [5], finalmente se determinó que debería comenzar con Sirolimus, que es un inhibidor de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). Aunque sus pruebas de función pulmonar se habían mantenido estables, tenía una enfermedad extratorácica activa con múltiples angiofibromas, placas de shagreen y múltiples angiomiolipomas renales bilaterales, que requerían el inicio de una terapia médica; ella comenzó con Sirolimus aproximadamente 24 meses antes de esta presentación. Su estado pulmonar había sido estable con Sirolimus y terapia de mantenimiento con budesonida/formoterol antes de desarrollar COVID-19.

Durante esta hospitalización, se sometió a una tomografía computarizada de tórax que demostró cambios quísticos pulmonares extensos, así como densidades difusas en vidrio deslustrado, como se ve en la Figura 1. Necesitó hasta 6 l/min de la cánula nasal para mantener su saturación de oxígeno en la oximetría de pulso por encima del 88 %. Después de hablar con su neumólogo ambulatorio, se suspendió su tratamiento con Sirolimus en un intento de limitar la inmunosupresión adicional mientras padecía una infección aguda. Fue tratada con un curso de cinco días de remdesivir según las pautas COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en el momento de su hospitalización. [6]. También completó un curso de 10 días de dexametasona según el ensayo CoDEX. [7]. Se evaluó para la terapia con inhibidores de la interleucina-6 con tocilizumab, pero se consideró no candidata con proteína C reactiva < 7,50 mg/dL [6].

Gradualmente mostró una mejoría clínica general; sin embargo, no pudo desconectarse del oxígeno suplementario durante su estadía en el hospital. Finalmente, fue dada de alta a casa con una cánula nasal de 4 L/min después de 10 días de hospitalización con instrucciones para reanudar Sirolimus y seguimiento con su neumólogo.

Discusión

Si bien la literatura sobre pacientes con LAM y COVID-19 es limitada, los pacientes con LAM pueden tener un mayor riesgo de contraer enfermedades infecciosas, como COVID-19, debido a que reciben agentes inmunosupresores. Sirolimus está aprobado por la FDA para LAM y el rechazo de trasplantes de órganos y funciona como un inhibidor de mTOR. La señalización de mTOR regula múltiples funciones celulares, incluido el crecimiento celular y la linfangiogénesis, y las lesiones LAM en el pulmón exhiben activación de la vía mTOR. Además, un inhibidor de mTOR, como Sirolimus, bloquea la activación inapropiada de mTOR y permite la restauración de la función celular adecuada [8].

El ensayo MILES, publicado en 2011, analizó pacientes con daño pulmonar moderado en el contexto de LAM para evaluar la utilidad de la terapia con sirolimus. El estudio demostró que el tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar relacionada con LAM de moderada a grave con sirolimus durante un año ayudó a estabilizar el FEV1, mejorar la FVC y mejorar algunas medidas de rendimiento funcional. [8].

El ensayo MILED, un seguimiento del ensayo MILES, se está llevando a cabo actualmente a través de la Red de Clínicas de Enfermedades Pulmonares Raras [5]. Este estudio se centró en determinar si Sirolimus se puede utilizar en dosis bajas en pacientes con la enfermedad temprana para prevenir la progresión a etapas sintomáticas más avanzadas. Como resultado, algunos médicos han comenzado a usar Sirolimus en pacientes con función pulmonar preservada en un esfuerzo por prevenir futuros daños pulmonares, como en nuestro paciente.

Solo unos pocos estudios han analizado pacientes con LAM que toman inhibidores de mTOR para evaluar si coloca a los pacientes en mayor riesgo de contraer COVID-19 o si podría tener efectos beneficiosos. En un estudio de cohorte retrospectivo de Peron et al. [9]evaluaron a 102 individuos italianos con TSC y/o LAM para evaluar los posibles efectos de los inhibidores de mTOR en COVID-19 con resultados que sugieren que no hay un mayor riesgo de desarrollar COVID-19 ya que ninguno de los pacientes con inhibidores de mTOR desarrolló una infección confirmada por COVID-19 [9]. Siguiendo a Perón et al. estudio, Baldi et al. [10], realizó un estudio retrospectivo para evaluar LAM, COVID-19 y el papel de los inhibidores de mTOR en pacientes de Brasil. Los hallazgos demostraron tasas de infección similares entre los pacientes que tomaban activamente inhibidores de mTOR y los que no, lo que sugiere que los inhibidores de mTOR no aumentan el riesgo de COVID-19 sintomático [10].

La Fundación LAM es una organización sin fines de lucro que educa y defiende a las personas afectadas por LAM al resumir la información actual y recaudar fondos para futuras investigaciones. La fundación LAM recomienda enfáticamente no suspender la terapia con Sirolimus en un intento por disminuir el riesgo de contraer COVID-19. Para los pacientes con LAM que desarrollan una infección activa por COVID-19, la Fundación LAM recomienda discutir la reducción o suspensión de la terapia con Sirolimus con el médico LAM del paciente. [11].

Recomendaciones

Este estudio de caso ilustra a un paciente con LAM y CET subyacentes que desarrolló insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda secundaria a COVID-19. Si bien la literatura sobre pacientes con LAM y COVID-19 es limitada, las recomendaciones deben basarse en la terapia dirigida por guías para COVID-19, y el manejo de los inhibidores de mTOR debe realizarse de forma individual.

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