Ingenieros desarrollan nanopartículas que cruzan la barrera hematoencefálica | Noticias del MIT

Actualmente existen pocas buenas opciones de tratamiento para el glioblastoma, un tipo agresivo de cáncer cerebral con una alta tasa de mortalidad. Una de las razones por las que la enfermedad es tan difícil de tratar es que la mayoría de los medicamentos de quimioterapia no pueden penetrar en los vasos sanguíneos que rodean el cerebro.

Un equipo de investigadores del MIT ahora está desarrollando nanopartículas transportadoras de medicamentos que parecen ingresar al cerebro de manera más eficiente que los medicamentos administrados por sí solos. Usando un modelo de tejido humano que diseñaron, que replica con precisión la barrera hematoencefálica, los investigadores demostraron que las partículas podrían penetrar en los tumores y matar las células de glioblastoma.

Muchos tratamientos potenciales para el glioblastoma han tenido éxito en modelos animales, pero luego fracasaron en los ensayos clínicos. Esto sugiere que se necesita un mejor tipo de modelado, dice Joelle Straehla, investigadora clínica Charles W. y Jennifer C. Johnson en el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT, instructora en la Escuela de Medicina de Harvard y oncóloga pediátrica en Dana-Farber. Instituto del Cáncer.

“Esperamos que al probar estas nanopartículas en un modelo mucho más realista, podamos reducir mucho el tiempo y la energía que se desperdicia intentando cosas en la clínica que no funcionan”, dice. “Desafortunadamente, para este tipo de tumor cerebral, ha habido cientos de ensayos que han tenido resultados negativos”.

Straehla y Cynthia Hajal SM ’18, PhD ’21, postdoctorado en Dana-Farber, son los autores principales del estudio, que aparece esta semana en la procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. Paula Hammond, profesora del Instituto MIT, jefa del Departamento de Ingeniería Química y miembro del Instituto Koch; y Roger Kamm, el Profesor Distinguido Cecil e Ida Green de Ingeniería Biológica y Mecánica, son los autores principales del artículo.

Modelado de la barrera hematoencefálica

Hace varios años, el laboratorio de Kamm comenzó a trabajar en un modelo de microfluidos del cerebro y los vasos sanguíneos que forman la barrera hematoencefálica.

Debido a que el cerebro es un órgano tan vital, los vasos sanguíneos que lo rodean son mucho más restrictivos que otros vasos sanguíneos del cuerpo, para evitar la entrada de moléculas potencialmente dañinas.

Para imitar esa estructura en un modelo de tejido, los investigadores cultivaron células de glioblastoma derivadas de pacientes en un dispositivo de microfluidos. Luego, usaron células endoteliales humanas para desarrollar vasos sanguíneos en pequeños tubos que rodeaban la esfera de las células tumorales. El modelo también incluye pericitos y astrocitos, dos tipos de células que participan en el transporte de moléculas a través de la barrera hematoencefálica.

Mientras Hajal trabajaba en este modelo como estudiante de posgrado en el laboratorio de Kamm, se conectó con Straehla, entonces estudiante de postdoctorado en el laboratorio de Hammond, que estaba interesada en encontrar nuevas formas de modelar la administración de fármacos de nanopartículas al cerebro. Hacer que los medicamentos atraviesen la barrera hematoencefálica es fundamental para mejorar el tratamiento del glioblastoma, que generalmente se trata con una combinación de cirugía, radiación y quimioterapia oral con temozolomida. La tasa de supervivencia de cinco años para la enfermedad es inferior al 10 por ciento.

El laboratorio de Hammond fue pionero en una técnica llamada ensamblaje capa por capa, que pueden usar para crear nanopartículas funcionalizadas en la superficie que transportan medicamentos en su núcleo. Las partículas que los investigadores desarrollaron para este estudio están recubiertas con un péptido llamado AP2, que se ha demostrado en trabajos anteriores que ayuda a las nanopartículas a atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, sin modelos precisos, fue difícil estudiar cómo los péptidos ayudaron con el transporte a través de los vasos sanguíneos y hacia las células tumorales.

Cuando los investigadores administraron estas nanopartículas a modelos de tejido tanto de glioblastoma como de tejido cerebral sano, descubrieron que las partículas recubiertas con el péptido AP2 penetraban mucho mejor en los vasos que rodean los tumores. También demostraron que el transporte se produjo debido a la unión de un receptor llamado LRP1, que es más abundante cerca de los tumores que en los vasos cerebrales normales.

Luego, los investigadores llenaron las partículas con cisplatino, un medicamento de quimioterapia de uso común. Cuando estas partículas se recubrieron con el péptido dirigido, pudieron eliminar eficazmente las células tumorales de glioblastoma en el modelo de tejido. Sin embargo, las partículas que no tenían los péptidos terminaron dañando los vasos sanguíneos sanos en lugar de atacar los tumores.

“Observamos un aumento de la muerte celular en los tumores que se trataron con nanopartículas recubiertas de péptidos en comparación con las nanopartículas desnudas o el fármaco libre. Esas partículas recubiertas mostraron más especificidad para matar el tumor, en lugar de matar todo de una manera no específica”, dice Hajal.

Partículas más efectivas

Luego, los investigadores intentaron administrar las nanopartículas a los ratones, utilizando un microscopio quirúrgico especializado para rastrear las nanopartículas que se mueven a través del cerebro. Descubrieron que la capacidad de las partículas para cruzar la barrera hematoencefálica era muy similar a lo que habían visto en su modelo de tejido humano.

También demostraron que las nanopartículas recubiertas que contienen cisplatino podrían ralentizar el crecimiento tumoral en ratones, pero el efecto no fue tan fuerte como lo que vieron en el modelo de tejido. Esto podría deberse a que los tumores estaban en una etapa más avanzada, dicen los investigadores. Ahora esperan probar otras drogas, transportadas por una variedad de nanopartículas, para ver cuál podría tener el mayor efecto. También planean usar su enfoque para modelar otros tipos de tumores cerebrales.

“Este es un modelo que podríamos usar para diseñar nanopartículas más efectivas”, dice Straehla. “Solo hemos probado un tipo de tumor cerebral, pero realmente queremos expandirlo y probarlo con muchos otros, especialmente tumores raros que son difíciles de estudiar porque es posible que no haya tantas muestras disponibles”.

Los investigadores describieron el método que usaron para crear el modelo de tejido cerebral en una reciente Protocolos de la naturaleza papelpara que otros laboratorios también puedan utilizarlo.

La investigación fue financiada, en parte, por un Premio de Acuerdo Cooperativo del Instituto Nacional del Cáncer, un Premio Horizon del Programa de Investigación del Cáncer Revisado por Pares del Departamento de Defensa, un Premio de Tumores Cerebrales de Cancer Research UK, una Beca de Posgrado del Centro Ludwig para Oncología Molecular, la Fundación Rally para la Investigación del Cáncer Infantil/The Truth 365, la Iniciativa Presidencial Helen Gurley Brown y la Subvención (básica) de Apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.

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