Honores para las vacunas de ARNm | Escuela Médica de Harvard

2022 Fundación Warren Alpert premio ha sido otorgado a cinco científicos por descubrimientos transformacionales en la biología del ARNm, por su modificación para uso medicinal y por el diseño de vacunas COVID-19 basadas en ARNm. Los esfuerzos colectivos de los científicos no solo salvaron vidas y abrieron la puerta para poner fin a la pandemia, sino que sentaron las bases para innumerables vacunas de ARNm y otras terapias basadas en ARNm.

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Los cinco premiados son:

  • Katalin Kariko, profesor adjunto de neurocirugía, Universidad de Pensilvania; vicepresidente sénior de Terapias de Reemplazo de Proteínas de ARN, BioNTech
  • dibujó weissmanProfesor de la Familia Roberts en Investigación de Vacunas, Universidad de Pensilvania
  • Eric Huang, gerente general y director científico de Moderna Genomics
  • Ugur Sahin, profesor en la facultad de medicina, Universidad Johannes Gutenberg, Mainz; Profesor Helmholtz de inmunoterapias contra el cáncer de ARNm, Centro Alemán de Investigación del Cáncer, Instituto Helmholtz de Mainz; y cofundador y director ejecutivo, BioNTech
  • Özlem usted̈aquí, Profesor Helmholtz de inmunoterapias personalizadas contra el cáncer, Centro Alemán de Investigación del Cáncer, Instituto Helmholtz de Mainz; cofundador y director médico, BioNTech

El premio de $500,000, que se repartirá entre los cinco ganadores, es otorgado por la Fundación Warren Alpert en reconocimiento al trabajo que ha mejorado la comprensión, la prevención, el tratamiento o la cura de enfermedades humanas. El premio es administrado por la Escuela de Medicina de Harvard. Los ganadores de los premios serán reconocidos en un simposio científico híbrido (en persona y virtual) el 6 de octubre de 2022, organizado por la Escuela de Medicina de Harvard. Para más información, visite el Sitio web del simposio del Premio de la Fundación Warren Alpert.

Importancia de la obra

Karikó y Weissman están siendo honrados por su trabajo pionero en el estudio del ARNm, la molécula mensajera que lleva las instrucciones del ADN desde el núcleo de una célula a sus fábricas de producción de proteínas, y por su diseño de un ARNm modificado, que sentó las bases para el desarrollo de las dos primeras vacunas COVID-19 aprobadas. Şahin y Türeci, así como Karikó y Weissman, también estudiaron e hicieron otros cambios en los ARNm para ayudar a las células inmunitarias a producir niveles más altos de proteínas protectoras.

Huang, Şahin y Türeci hicieron contribuciones fundamentales al diseño y las pruebas de vacunas de ARNm encapsuladas en burbujas aceitosas llamadas nanopartículas lipídicas, que funcionan como vehículos de administración dirigidos con precisión que protegen las delicadas moléculas de ARNm mientras las transportan a las células inmunitarias adecuadas. Este trabajo colectivo avanzó conocimientos moleculares fundamentales desde el banco de laboratorio hasta la primera línea de la pandemia, lo que demuestra que el ARNm administrado en una nanopartícula lipídica podría usarse como una vacuna eficaz contra COVID-19.

En total, los logros de los cinco investigadores no solo transformaron la trayectoria de la pandemia, sino que impulsaron la medicina hacia adelante, marcando el comienzo de una nueva era caracterizada por vacunas basadas en ARNm y otros tratamientos para una variedad de enfermedades infecciosas y no infecciosas.

“El diseño de las vacunas de ARNm es un triunfo de la ciencia básica, la medicina clínica y la salud pública, no solo por el tiempo récord en el que estas vacunas se llevaron del laboratorio a la clínica, y la cantidad desconocida de vidas que han salvado y salvarán. seguir ahorrando, sino porque este trabajo ofrece una afirmación impresionante del valor de la inversión a largo plazo en la investigación fundamental y de su papel en la iluminación de los procesos biológicos que informan el diseño de terapias que salvan vidas”, dijo George Q Daleydecano de la Escuela de Medicina de Harvard y presidente del consejo asesor científico del Premio de la Fundación Warren Alpert.

“La pandemia nos tomó por sorpresa, pero la investigación básica que comenzó décadas antes nos preparó para usar rápidamente conocimientos anteriores y desplegar vacunas a una velocidad nunca antes vista”, agregó Daley. “Qué maravilloso ejemplo del poder de la colaboración entre la academia y la industria y entre disciplinas científicas, más allá de las fronteras geográficas”.

El Premio de la Fundación Warren Alpert reconoce la investigación de científicos de todo el mundo. Incluyendo el premio de 2022, la fundación ha otorgado más de $7 millones a 78 personas. Desde el inicio del premio en 1987, 12 homenajeados han recibido premios Nobel.

“Los logros de los científicos que están detrás de las vacunas de ARNm demuestran la importancia de invertir en investigación fundamental, una inversión que puede generar beneficios sorprendentes, a veces inesperados, años más adelante”, dijo David M. Hirsch, director y presidente de la junta directiva de la Fundación Warren Alpert. “Estos cinco científicos encarnan el espíritu innovador que Warren Alpert buscó apoyar cuando estableció su fundación, y estamos encantados de reconocerlos con este premio”.

Un viaje largo y sinuoso

El código de la vida se almacena en el ADN, que se encuentra enrollado firmemente dentro del núcleo de una célula. El ADN contiene las instrucciones para fabricar proteínas, que alimentan la vida e impulsan todos los procesos moleculares básicos dentro de las células, tejidos y órganos. La conexión crítica entre el código genético y las proteínas funcionales es el ARN mensajero, o ARNm, que transporta las instrucciones del ADN a las fábricas de proteínas de la célula. Ya en la década de 1990, los científicos quedaron cautivados por el potencial terapéutico del ARNm, con la hipótesis de que el ARNm creado en el laboratorio, cargado con el conjunto correcto de instrucciones, podría inducir a las células a producir temporalmente cualquier proteína, incluidas las proteínas que están ausentes o son deficientes. como los presentes en niveles normales pero mal plegados y con mal funcionamiento.

Tal enfoque podría utilizar procesos celulares naturales para convertir las células humanas en las propias fábricas de medicamentos del cuerpo. Pero esa tentadora perspectiva permaneció fuera de su alcance por dos razones. En primer lugar, los experimentos demostraron que el ARNm podría provocar reacciones inflamatorias aberrantes en modelos animales. En segundo lugar, es una molécula inestable que se destruye rápidamente una vez dentro del cuerpo, lo que a su vez reduce su capacidad para desencadenar niveles suficientes de producción de proteínas.

La comprensión de la biología y la función del ARNm se basa en el trabajo de numerosos científicos durante muchos años. Sin embargo, a través de su incansable búsqueda para desarrollar terapias y vacunas basadas en ARNm, Karikó y Weissman, así como Şahin y Türeci, superaron estos dos obstáculos críticos y allanaron el camino para las primeras vacunas de ARNm.

A partir de fines de la década de 1990, Karikó y Weissman buscaron comprender la base molecular de las respuestas inmunitarias al ARN y desarrollar formas de evitarlas.

Los investigadores no solo identificaron los receptores de las células inmunitarias que interactuaban con el ARNm, sino que identificaron el componente del ARNm responsable de desencadenar respuestas hiperinflamatorias anormales en modelos animales. Para eludir esto, utilizaron un enfoque que imitaba un ajuste químico natural de uno de los componentes básicos del ARNm, sus nucleósidos, que hacía que el ARNm fuera menos visible para el sistema inmunitario. Este ajuste permitió que el ARNm modificado se deslizara en las células y hiciera su trabajo sin causar reacciones inmunitarias aberrantes. El descubrimiento de Karikó y Weissman sentó las bases para el desarrollo de terapias basadas en ARNm para el tratamiento de una variedad de enfermedades, incluido el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, entre otras.

Embalaje y entrega

Aunque los investigadores lograron hacer que el ARNm sea menos inflamatorio y más capaz de producir los tipos correctos de proteínas, quedaban dos problemas importantes: cómo evitar que esta frágil molécula se destruya rápidamente una vez que se inyecta en el cuerpo y cómo administrarla con precisión en los tipos correctos. de células inmunitarias. Era un problema tanto del embalaje como de la entrega. ¿Podrían las diminutas burbujas aceitosas (nanopartículas de lípidos) ser el vehículo de entrega adecuado? Este enfoque ya había sido utilizado por otros para envainar ácidos nucleicos y entregarlos en modelos animales. Huang y sus colegas de Moderna, y Şahin, Türeci y sus colegas de BioNTech utilizaron nanopartículas de lípidos para entregar preferentemente el ARNm en varias células diana que estimulan el sistema inmunitario con precisión.

En conjunto, estos esfuerzos proporcionaron el modelo para el desarrollo de vacunas de ARNm altamente efectivas. También precipitaron una serie de avances y ahora han abierto la puerta para que la tecnología de ARNm se utilice tanto para la prevención como para el tratamiento de otras enfermedades. Los conocimientos generados por estos científicos formaron la base para una serie de terapias experimentales que se someten a pruebas clínicas y preclínicas para múltiples afecciones, incluidas varias formas de cáncer, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, anemia, trastornos hemorrágicos, asma, fibrosis quística, enfermedades autoinmunes y más.

De los laboratorios a las armas

A diferencia de las vacunas tradicionales, las vacunas de ARNm no administran proteínas virales directamente al cuerpo. En su lugar, llevan instrucciones para la producción de proteínas y las depositan dentro de las células humanas, convenciendo a las células para que produzcan sus propios fragmentos de proteínas que imitan partes del patógeno invasor, en este caso, la proteína de superficie de pico del SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. Este enfoque ofrece una forma controlada de preparar el sistema inmunitario para que reconozca y deshabilite el virus real durante un eventual encuentro.

El desarrollo de tales vacunas representa la culminación de los esfuerzos de múltiples investigadores, cada uno de los cuales hizo contribuciones importantes a la ciencia que subyace a este logro.

Sin embargo, Huang en Moderna, y Şahin y Türeci en BioNTech, realizaron el trabajo traslacional fundamental que aprovechó y avanzó los conocimientos biológicos básicos de la ciencia del ARNm y los utilizó para diseñar vacunas que salvan vidas. Mucho antes de la pandemia, estos tres investigadores ya estaban trabajando en terapias basadas en ARNm para una variedad de enfermedades, pero en enero de 2020, con el entonces nuevo coronavirus propagándose rápidamente entre países, su enfoque cambió. Tras la publicación del genoma del SARS-CoV-2 completamente mapeado por investigadores chinos el 2 de enero. El 10 de octubre de 2020, estos científicos giraron rápidamente para desarrollar vacunas contra el COVID-19, dirigiendo las vacunas candidatas a través de experimentos preclínicos, ensayos clínicos, aprobación regulatoria y, eventualmente, a la fabricación a gran escala para la inoculación rápida de miles de millones de personas.

En BioNTech, Şahin y Türeci habían estado trabajando durante más de una década para desarrollar una plataforma de vacunas de ARNm para tratar el cáncer. Su objetivo era diseñar vacunas de ARNm individualizadas que utilizarían los antígenos tumorales del paciente para inducir a las propias células del paciente a vencer el tumor. Para este trabajo, también utilizaron nanopartículas de lípidos para encerrar moléculas de ARNm y entregarlas en células inmunitarias específicas. Sobre la base de este trabajo anterior, Şahin y Türeci pudieron cambiar rápidamente de marcha y enfocar su conocimiento existente de la biología del ARNm y su plataforma de vacunas en etapa clínica para usar contra un nuevo patógeno: el SARS-CoV-2. La vacuna BioNTech mRNA COVID-19 se convirtió en la primera vacuna COVID-19 aprobada para su uso en humanos. Los científicos de BioNTech continúan explorando el uso de esta tecnología para muchas otras afecciones. En Moderna, Huang había estado trabajando en terapias basadas en ARNm para infusión intravenosa para una variedad de enfermedades desde 2013. Encabezó los esfuerzos de Moderna en varios frentes, incluido el desarrollo de ARNm. vacunas basadas en lípidos que utilizan tecnología de nanopartículas contra una serie de patógenos virales y para mejorar la inmunidad contra el cáncer. En 2020, aprovechando estos avances previos en el desarrollo de vacunas, el equipo de Huang se movió rápidamente para diseñar la vacuna COVID-19 de Moderna. Sobre la base del trabajo anterior de Huang, Moderna ahora ha desarrollado una línea de vacunas para afecciones que incluyen citomegalovirus, Zika, influenza, virus respiratorio sincitial, VIH y cáncer.

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