Gen que da forma a la tasa de mutación encontrado en ratones

Autores del artículo de Nature del 11 de mayo sobre alelos de mutación

imagen: Autores de un artículo de Nature del 11 de mayo de 2022, Un alelo mutador natural da forma a la variación del espectro de mutación en ratones, se reúnen a través de Zoom. Ellos son: Abraham Palmer, Kelley Harris, Thomas Sasani, Robert Williams, Annabel Beichman, David Ashbrook, Lu Lu y Jonathan Pritchard.
vista más

Crédito: Laboratorio Kelley Harris

Cada organismo nace con algunas mutaciones en su genoma que difieren genéticamente de sus padres. Tales cambios en el código genético de un individuo crean la diversidad que permite a la naturaleza seleccionar rasgos ventajosos que impulsan la evolución de una especie.

El tipo de mutaciones y la velocidad a la que aparecen varían entre individuos y especies. Algunos investigadores sospechan que los factores ambientales causan la mayor parte de esta variación. Otros sospechan que parte de esta variación tiene una base genética que también podría afectar la susceptibilidad al cáncer, porque el cáncer puede ser causado por mutaciones en las células de los órganos afectados.

Un equipo de colaboración dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Seattle ahora informa que ha localizado un área en el genoma del ratón donde la variación genética está asociada con diferencias en la tasa de mutación entre individuos. Las variantes genéticas asociadas con un rasgo particular se denominan alelos, por lo tanto, las variantes que afectan la tasa de mutación se denominan alelos mutadores.

“Nuestros hallazgos muestran que existe al menos un alelo mutador en la naturaleza, y eso es algo que hemos estado tratando de demostrar durante un tiempo”, dijo Kelley Harris, profesora asistente de ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la UW.

Harris y sus colegas de investigación informan sus hallazgos hoy, 11 de mayo, en la revista Naturaleza.

Para localizar el alelo mutador, los investigadores secuenciaron los genomas de ratones endogámicos. Los científicos crean tales poblaciones mediante el apareamiento de hermanos y hermanas durante muchas generaciones. Los ratones resultantes tienen genomas altamente estandarizados que facilitan el estudio de asociaciones genéticas con rasgos complejos.

Para este estudio, los investigadores secuenciaron líneas endogámicas que se habían creado mediante el apareamiento de dos líneas, llamadas cepas “B” y “D”. Muchos de estos descendientes de BXD tenían genomas que eran 50% B y 50% D, pero con estos alelos mezclados al azar en diferentes combinaciones.

Las líneas BXD endogámicas más antiguas se mantuvieron en cautiverio durante casi 50 años. Aunque el genoma de cada línea se mantuvo relativamente estable, todas adquirieron mutaciones y algunas líneas adquirieron mutaciones más rápido que otras. Esta diferencia en las tasas de mutación hizo posible que los investigadores reconocieran los alelos asociados con una tasa de mutaciones más alta o más baja. En particular, encontraron una región del genoma del ratón que afecta la tasa de una mutación específica en la que el nucleótido de ADN citosina (C) se intercambia por la molécula de ADN adenina (A), un llamado “C-to-A”. ” mutación.

Los investigadores encontraron que los ratones cuyos genomas acumularon mutaciones C-a-A a un ritmo mayor tendían a tener un segmento de ADN en el cuarto cromosoma que se heredó de la línea D.

“Los ratones que tenían un alelo del padre D en este lugar en el cromosoma cuatro acumularon mutaciones C-a-A a una tasa un 50% más alta que aquellos que heredaron ese locus del padre B”, dijo Harris.

Se sabe que la región asociada con la tasa de mutación más alta contiene 76 genes, dijo Harris. Un análisis posterior para ver qué gen podría causar la tasa de mutación más alta los llevó a un gen llamado Mutyh.

Mutyh codifica una proteína que desempeña un papel en la replicación y reparación del ADN, y en humanos se asocia con un síndrome de cáncer colorrectal. Harris dijo que no podían descartar la posibilidad de que otros genes cercanos no estén desempeñando un papel en el aumento de la tasa de mutaciones C-a-A en estos ratones, pero el vínculo de Mutyh con el cáncer en humanos lo convierte en el principal sospechoso.

“Nuestros hallazgos agregan peso a la teoría de que los alelos mutantes naturales subrayan las variaciones en las mutaciones observadas en humanos y muestran que se pueden mapear con organismos modelo como el ratón utilizando nuestro enfoque”, dijo Harris.

El primer autor del artículo es Thomas A. Sasani, quien era estudiante de postdoctorado en ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la UW cuando realizó la investigación. Sasani ahora trabaja en Recursion Pharmaceuticals en Utah. Otros autores incluyen a David G. Ashbrook, Lu Lu y Robert W. Williams del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee; Annabel Beichman de la Universidad de Washington; Abraham A. Palmer de la Universidad de California en San Diego; y Jonathan K. Pritchard de la Universidad de Stanford.

Este comunicado de prensa fue escrito por Michael McCarthy.


Descargo de responsabilidad: AAAS y Eurek Alert! no son responsables de la precisión de los comunicados de prensa publicados en EurekAlert! por instituciones contribuyentes o para el uso de cualquier información a través del sistema EurekAlert.

Leave a Comment

Your email address will not be published.