Fármacos antiguos insinúan nuevas formas de combatir el dolor crónico

por IMBA- Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria

Fármacos antiguos insinúan nuevas formas de combatir el dolor crónico

Las neuronas sensoriales del ratón se muestran en magenta. BH4, la molécula que provoca el dolor crónico, se muestra en verde. Por lo tanto, las neuronas “en dolor” se ven en verde/blanco. Crédito: ©Cronin/IMBA

El dolor es un sistema de alarma importante que nos alerta sobre daños en los tejidos y nos impulsa a retirarnos de situaciones dañinas. Se espera que el dolor disminuya a medida que sanan las lesiones, pero muchos pacientes experimentan dolor persistente mucho tiempo después de la recuperación. Ahora, un nuevo estudio publicado en Ciencia Medicina Traslacional apunta a posibles nuevos tratamientos para el dolor crónico con un vínculo sorprendente con el cáncer de pulmón. El trabajo fue encabezado por un equipo internacional de investigadores del IMBA, el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston. Los hallazgos de la investigación, realizada en modelos de ratón de laboratorio, abren múltiples oportunidades terapéuticas que podrían permitir al mundo mejorar el manejo del dolor crónico y eclipsar la epidemia de opiáceos.

El dolor agudo es una señal de peligro importante. Por el contrario, el dolor crónico se basa en una lesión persistente e incluso puede experimentarse en ausencia de un estímulo, lesión o enfermedad. A pesar de los cientos de millones de personas afectadas, el dolor crónico se encuentra entre las áreas de atención médica peor gestionadas. Para mejorar como persistir pan se gestiona y, teniendo en cuenta la furiosa crisis de los opioides, es fundamental desarrollar nuevas drogas basado en una comprensión fundamental de los mecanismos subyacentes.

“Ya habíamos demostrado que neuronas sensoriales producir un metabolito específico, BH4, que luego provoca dolor crónico, como dolor neuropático o dolor inflamatorio “, dice el líder del proyecto y coautor correspondiente Shane Cronin, científico del personal en el laboratorio Penninger en IMBA y ex postdoctorado en el laboratorio Woolf en la Escuela de Medicina de Harvard y el Centro de Neurobiología FM Kirby, Boston Children’s Hospital. “Las concentraciones de BH4 se correlacionó muy bien con la intensidad del dolor. Entonces, naturalmente pensamos que este era un gran camino hacia el objetivo”.

Para identificar los medicamentos que reducen los niveles de BH4 en las neuronas del dolor, los investigadores realizaron una “evaluación fenotípica” de 1,000 medicamentos aprobados por la FDA y anotados en el objetivo. Este enfoque permitió a los científicos comenzar su búsqueda utilizando medicamentos que se utilizan actualmente para diversas indicaciones e identificar propiedades analgésicas fuera del objetivo no descritas. Entre los primeros hallazgos de esta búsqueda basada en hipótesis, el equipo pudo vincular los efectos analgésicos observados previamente de varios medicamentos, incluidos la clonidina y la capsaicina, con la vía BH4.

“Sin embargo, nuestra selección fenotípica también nos permitió ‘reutilizar’ un fármaco sorprendente”, dice Cronin. El fármaco flufenazina, un antipsicótico, se ha utilizado para tratar la esquizofrenia. “Descubrimos que la flufenazina bloquea la vía BH4 en los nervios lesionados. También demostramos sus efectos en el dolor crónico después de una lesión nerviosa in vivo”. Los investigadores también encontraron que la dosis analgésica efectiva de flufenazina en sus experimentos en el modelo de ratón es comparable al extremo inferior de las dosis indicadas de manera segura para la esquizofrenia en humanos.

Además, la pantalla descubrió un vínculo molecular novedoso e inesperado entre la vía BH4 y la señalización de EGFR/KRAS, una vía involucrada en múltiples tipos de cáncer. El bloqueo de la señalización de EGFR/KRAS redujo la sensibilidad al dolor al disminuir los niveles de BH4. Los genes EGFR y KRAS son los dos genes mutados con mayor frecuencia en cáncer de pulmónlo que llevó a los investigadores a observar BH4 en pulmón cáncer. Sorprendentemente, al eliminar una enzima importante, GCH1, en la vía BH4, los modelos de ratón de cáncer de pulmón impulsado por KRAS desarrollaron menos tumores y sobrevivieron mucho más tiempo. Por lo tanto, los investigadores descubrieron una vía de señalización común para el dolor crónico y el cáncer de pulmón a través de EGFR/KRAS y BH4, abriendo así nuevas vías de tratamiento para ambas afecciones.

“Actualmente, el dolor crónico está sujeto a tratamientos paliativos a menudo ineficaces. Además, los analgésicos efectivos como los opioides pueden conducir, si se usan de manera inapropiada, a una adicción severa. Por lo tanto, es fundamental encontrar y desarrollar medicamentos nuevos y reutilizados para tratar el dolor crónico”, dice co -autor para correspondencia Clifford Woolf, profesor de neurología y neurobiología en la Escuela de Medicina de Harvard y director del Centro de Neurobiología FM Kirby en el Hospital Infantil de Boston.

Un aspecto intrigante del estudio es el vínculo mecánico entre el dolor y el cáncer de pulmón. “Los mismos desencadenantes que impulsan el crecimiento del tumor parecen estar también involucrados en establecer el camino hacia dolor crónico, a menudo experimentada por pacientes con cáncer. También sabemos que los nervios sensoriales pueden impulsar el cáncer, lo que podría explicar el circuito vicioso del cáncer y el dolor”, agrega el coautor para correspondencia Josef Penninger, líder del grupo IMBA y director fundador, quien actualmente también es director del Instituto de Ciencias de la Vida en el Universidad de Columbia Británica (UBC), Vancouver, Canadá “Por lo tanto, comprender estas conversaciones cruzadas no solo es fundamental para los tratamientos contra el cáncer, sino que también podría ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer hacia menos dolor”.


Disminución en las prescripciones de opioides para pacientes estadounidenses con dolor oncológico y no oncológico, muestra un estudio


Más información:
Shane Cronin et al, La detección de fármacos fenotípicos descubre la vía metabólica GCH1/BH4 como regulador clave del dolor neuropático y el cáncer de pulmón mediados por EGFR/KRAS, Ciencia Medicina Traslacional (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abj1531. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj1531

Proporcionado por IMBA- Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria

Cotizar: Los medicamentos antiguos insinúan nuevas formas de vencer el dolor crónico (31 de agosto de 2022) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-08-drugs-hint-ways-chronic-pain.html

Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.

Leave a Comment

Your email address will not be published.