El tratamiento que estimula la inmunidad mejora la terapia con células CAR-T para los cánceres de la sangre: Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis

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El tratamiento con proteína interleucina-7 acelera la inmunoterapia con células T, muestra un estudio en ratones

A study by researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis shows that treatment with an immunity boosting protein called interleukin 7 (IL-7) after an infusion of genetically modified T cells causes the cancer-fighting CAR-T cells to grow in number and become more effective at killing tumor cells. Shown are CAR-T cells infiltrating a lymphoma tumor in a mouse. Tumor cells are shown in blue, tumor-attacking CAR-T cells in green and immune cells called macrophages in red.

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Los avances en la inmunoterapia celular que estimulan a las células T modificadas genéticamente para que ataquen las células cancerosas han revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de la sangre. Seis de estas terapias con células CAR-T están aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar ciertos tipos de leucemia, linfoma y mieloma múltiple. Aún así, los tumores de algunos pacientes no responden bien a estas terapias, y muchos pacientes a los que les va bien al principio luego ven que sus cánceres regresan.

Ahora, un nuevo estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis muestra que el tratamiento adicional con una proteína potenciadora de la inmunidad llamada interleucina 7 (IL-7) después de una infusión de estas células T modificadas genéticamente provoca el CAR- Las células T crezcan en número y se vuelvan más efectivas para destruir las células tumorales.

El estudio con ratones, publicado el 13 de junio en la revista Nature Communications, sugiere una promesa para un ensayo clínico de fase 1 en Centro oncológico Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. El ensayo clínico está investigando un tipo modificado genéticamente de acción prolongada de IL-7 junto con células CAR-T dirigidas a CD19, un antígeno de células B en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) recidivante o refractario. Siteman es el centro coordinador y uno de los cuatro sitios en todo el país que participan en el ensayo.

“Muchos investigadores están probando diferentes estrategias para mejorar la función de las células CAR-T en el tratamiento de los cánceres de la sangre”, dijo el autor principal. John F. DiPersio, MD, PhDVirginia E. & Sam J. Golman Profesor de Medicina y director de la División de Oncología. “Estamos interesados ​​en la IL-7 porque sabemos que es un importante impulsor de la expansión de las células T. El cuerpo produce IL-7 de forma natural para aumentar la cantidad de células T cuando una persona se enferma, por ejemplo. Cuando administramos un tipo de IL-7 de acción prolongada a ratones inmunodeficientes portadores de tumores poco después del tratamiento con células CAR-T, vemos una expansión espectacular de estas células CAR-T más de diez mil veces en comparación con los ratones que no reciben IL-7 . Estas células CAR-T también persisten por más tiempo y muestran una actividad antitumoral dramáticamente aumentada”.

Las células CAR-T se fabrican utilizando las células T normales del cuerpo, ya sea del paciente o de un donante. Las células CAR-T se modifican genéticamente para dirigirse específicamente a una proteína en la superficie de las células cancerosas. La orientación ayuda a las células CAR-T a encontrar las células cancerosas, que son expertas en evadir el ataque inmunitario. La terapia puede ser muy eficaz, pero a veces las células CAR-T no pueden expandirse lo suficiente como para matar todo el cáncer, o se sobre estimulan, “agotando” su capacidad de funcionamiento, lo que resulta en la pérdida de su eficacia antitumoral. .

Con estos problemas en mente, los investigadores, incluido el primer autor Miriam Y. Kim, MD, profesor asistente de medicina, y el coautor principal Matthew L. Cooper, PhD, profesor asistente adjunto de medicina, estaban interesados ​​​​en saber si podrían aprovechar la forma natural del cuerpo de aumentar el número de células T para mejorar la terapia. Pero la IL-7 natural normalmente desaparece del cuerpo rápidamente. Por lo tanto, DiPersio y su equipo probaron una forma modificada de IL-7 que circula en el cuerpo durante semanas, lo que la hace mucho más efectiva para apoyar la expansión de las células CAR-T.

Al investigar dos modelos diferentes de linfoma de células B en ratones, los investigadores demostraron que los ratones que recibieron células CAR-T e IL-7 de acción prolongada sobrevivieron casi seis veces más que los ratones que recibieron células CAR-T solas. Los ratones tratados solo con células CAR-T sobrevivieron aproximadamente un mes después de la terapia. Todos los ratones que recibieron IL-7 de acción prolongada poco después del tratamiento con células CAR-T aún vivían al final de un período experimental de 175 días. Además, los tamaños de los tumores en los ratones que habían recibido células CAR-T e IL-7 se redujeron drásticamente, hasta el punto de ser indetectables en la mayoría de los ratones el día 35.

“En los ratones que recibieron solo las células CAR-T, la enfermedad se controla brevemente”, dijo DiPersio. “Pero en la semana tres, el tumor comienza a regresar. Y en la semana cuatro, comienzan a parecerse a los ratones de control que no recibieron ninguna terapia activa. Pero al agregar IL-7 de acción prolongada, la cantidad de células CAR-T simplemente explotó y esos ratones vivieron más allá del período de tiempo que establecimos para nuestro experimento. Nuestro estudio también sugiere que puede ser posible ajustar la expansión de las células CAR-T controlando la cantidad de dosis de IL-7 que administramos”.

La investigación de la Universidad de Washington sentó las bases para usar IL-7 para estimular el sistema inmunológico para tratar enfermedades, incluido su uso con células CAR-T. Además, Richard S. Hotchkiss, MD, profesor de anestesiología, medicina y cirugía, y su equipo han estudiado la IL-7 para su uso en estimular las células T para combatir la sepsis, una respuesta potencialmente mortal a la infección. La investigación del Centro de Tumores Cerebrales de Siteman también ha demostrado ser prometedora para el uso de IL-7 de acción prolongada para mejorar las células T en el tratamiento del glioblastomaun cáncer cerebral agresivo.

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), números de subvención R35 CA210084 y P50 CA171963; el Programa de Inversiones Siteman; la Fundación Alex’s Lemonade Stand a través de un Premio al Investigador Joven de Northwestern Mutual; Premio SPORE de la Universidad de Washington para la Investigación del Desarrollo de la Leucemia; y un premio Dean’s Scholars Award de la División de Médicos y Científicos de la Universidad de Washington.

DiPersio, Kim, Cooper y los coautores Karl W. Staser, Julie O’Neal y Byung Ha Lee son inventores de una patente sobre el uso de IL-7 para mejorar la función de las células CAR-T.

Kim MI et al. Una interleucina-7 de acción prolongada, rhIL-7-hyFc, mejora la expansión, la persistencia y la actividad antitumoral de las células CAR-T. NatureCommunications. 13 de junio de 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-30860-0.

Escuela de Medicina de la Universidad de WashingtonLos 1.700 médicos de la facultad también son el personal médico de Barnes-judío y Niños de San Luis hospitales La Facultad de Medicina es líder en investigación médica, enseñanza y atención al paciente, y actualmente ocupa el cuarto lugar en financiamiento para investigación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). A través de sus afiliaciones con los hospitales Barnes-Jewish y St. Louis Children’s, la Escuela de Medicina está vinculada a Atención médica de BJC.

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