El mapa unicelular de la insuficiencia cardíaca sugiere posibles dianas terapéuticas

El mapa unicelular de la insuficiencia cardíaca sugiere posibles dianas terapéuticas

Fibroblastos, un tipo de célula de tejido conectivo en el corazón, que muestra núcleos celulares (gris), tubulina (rojo) y actina (verde). Crédito: Maria (Masha) Kost-Alimova y Michelle Melanson, Centro para el Desarrollo de la Terapéutica

Científicos del Laboratorio de Cardiología de Precisión (PCL) del Instituto Broad del MIT y Harvard y Bayer han generado mapas detallados de una variedad de tipos de células en el corazón que están involucradas en dos causas principales de insuficiencia cardíaca: miocardiopatía dilatada e hipertrófica (DCM y HCM), que tanto impar la capacidad de bombeo del corazón.

Los hallazgos del equipo, publicados hoy en Naturaleza, sugieren tipos de células y mecanismos biológicos específicos que podrían ser objeto de nuevos tratamientos. La insuficiencia cardíaca es una de las causas más comunes de hospitalización en los Estados Unidos. Los medicamentos existentes son limitados y muchos pacientes finalmente mueren de insuficiencia cardiaca.

Para crear sus mapas celulares, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN de un solo núcleo (RNA-seq), que revela qué genes están activos y en qué niveles en las células individuales. Ellos estudiaron corazón tejido de pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa tardía y descubrió que las células cardíacas de DCM y HCM expresaban genes diferentes que los corazones que no fallaban, pero que los perfiles de expresión génica eran similares para los pacientes con DCM y HCM. Algunos pacientes con cardiomiopatía también tenían un conjunto único de fibroblastos, o células de tejido conectivo, que los investigadores creen que podría contribuir a la cicatrización del tejido en la insuficiencia cardíaca y podría ser un objetivo de futuros tratamientos.

Este estudio se basa en un esfuerzo anterior para catalogar células individuales en el corazón humano sano y es el resultado de una estrecha colaboración con el equipo de Ken Margulies, profesor de medicina y médico especialista en insuficiencia cardíaca de la Universidad de Pensilvania. El mapeo de células involucradas en distintas formas de insuficiencia cardíaca podría ayudar a los investigadores a identificar marcadores que les permitirían diferenciar entre tipos de enfermedades y predecir resultados clínicos.

“En este momento, casi todas las formas de insuficiencia cardíaca se tratan de manera similar, independientemente de su causa”, dijo Patrick Ellinor, quien dirigió el equipo y es miembro del instituto Broad, director del Centro Demoulas para Arritmias Cardíacas en el Hospital General de Massachusetts. y profesor de la Escuela de Medicina de Harvard. “Nuestro objetivo era preguntar, en personas con enfermedades, ¿existen poblaciones de células o genes expresados ​​que son diferentes entre personas sanas y enfermas? Y sí, encontramos que se encontraron genes que indican fibroblastos cardíacos altamente activos en algunos pacientes con enfermedades”.

“Los científicos de Bayer y Broad trabajaron codo con codo para generar, analizar y validar los datos de este estudio. Este nivel de colaboración entre el mundo académico y el industria farmacéutica es extremadamente raro”, dijo Carla Klattenhoff, directora sénior y jefa del Laboratorio de Cardiología de Precisión conjunto de Bayer y Broad. “Este mapa es un recurso increíble para el campo de la cardiología”.

“Esta es una contribución científica importante para profundizar nuestra comprensión de la enfermedad para ofrecer medicamentos de precisión para cardiología”, agregó Ulrich Nielsch, director del Área Terapéutica 1 de Bayer.

celda por celda

Estudios previos han encontrado que los corazones que fallan tienen características únicas perfiles de expresión génica, o transcriptomas, en comparación con corazones sanos, pero ese trabajo generó solo huellas genéticas únicas para todo el corazón. Usando núcleos únicos RNA-seq, por el contrario, el equipo de Ellinor usó Métodos computacionales para separar las firmas transcripcionales por tipo de célula. Esto también les permitió recoger firmas de tipos de células raras cuyas señales podrían haberse ahogado en el análisis masivo.

En su estudio, los científicos observaron la DCM y la HCM, que causan insuficiencia cardíaca de diferentes maneras. En la MCD, el ventrículo izquierdo del corazón se dilata y sus paredes se adelgazan, y en la MCH, las paredes del corazón se vuelven más rígidas y gruesas. Para su sorpresa, los investigadores encontraron que, a pesar de estas diferencias, las condiciones tienen la misma huella transcripcional. Con más investigación, este hallazgo podría ayudar a los médicos a identificar mejor qué formas y etapas de insuficiencia cardíaca son similares y cuáles no, y ajustar los tratamientos en consecuencia.

El equipo de Ellinor también encontró que la abundancia de ciertos tipos de células cardíacas difería entre pacientes con miocardiopatía y pacientes sanos. Los corazones que fallan tenían menos células musculares pero más fibroblastos que los corazones que no fallan, lo que podría indicar la presencia de tejido cicatricial. Entre estos fibroblastos, los investigadores también descubrieron una población única solo en corazones defectuosos. “Nos sorprendió cuán específico era realmente el perfil transcripcional de estas células”, dijo Mark Chaffin, científico computacional de Broad y primer autor del estudio. “Había miles de estos núcleos en los corazones con miocardiopatía en comparación con prácticamente ninguno en los corazones que no fallaban”.

Utilizando pantallas CRISPR, el equipo estudió la función de los genes clave que diferenciaban esta población de fibroblastos de los fibroblastos cardíacos normales. Descubrieron que varios genes eran necesarios para que los fibroblastos cardíacos hicieran la transición de un estado inactivo a un estado activo, en el que las células forman tejido cicatricial que puede impedir el bombeo del corazón. Chaffin dice que estos genes podrían ser posibles objetivos de futuros tratamientos para la formación crónica de tejido cicatricial o fibrosis.

En el futuro, los investigadores esperan encontrar una manera de detectar la insuficiencia cardíaca en sus primeras etapas en los pacientes, buscando signos de ciertos tipos de fibroblastos o niveles más altos de cicatrización en el corazón. Para lograr este objetivo, el equipo ha comenzado a investigar si pueden detectar marcadores de fibroblastos activados en la sangre.


Identifican nuevo gen en la miocardiopatía arritmogénica


Más información:
Mark Chaffin et al, perfil de núcleo único de cardiomiopatía hipertrófica y dilatada humana, Naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04817-8

Cotizar: El mapa unicelular de insuficiencia cardíaca sugiere posibles objetivos terapéuticos (23 de junio de 2022) consultado el 23 de junio de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-06-single-cell-heart-failure-therapeutic.html

Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.

Leave a Comment

Your email address will not be published.