El biomarcador de la enfermedad de Crohn aparece años antes del diagnóstico

Los autoanticuerpos antifactor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) predicen complicaciones enfermedad de Crohn (CD) años antes de que aparezcan signos o síntomas de la enfermedad, según nuevos datos.

Un estudio de registros de personal militar activo indica que este nuevo biomarcador es prometedor para el diagnóstico, manejo y tratamiento de EC complicada.

“Hasta donde yo sé, este es el primer biomarcador único que predice la EC complicada”, dijo el autor principal Arthur Mortha, PhD, profesor asistente de inmunología en la Universidad de Toronto, Ontario. Noticias médicas de Medscape.

El estudio fue publicado en línea el 24 de mayo en Gastroenterología.

Advertencia de seis años

Una ruptura en la homeostasis intestinal es una característica inmunológica clave de Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), de los cuales CD es un tipo. Esta ruptura aparece en forma de integridad de barrera insuficiente, tolerancia inmunológica reducida e inflamación excesiva.

GM-CSF juega un papel en la inflamación intestinal. Estudios previos demostraron que puede inducir y amortiguar la inflamación en la EC. Las células linfoides del intestino producen GM-CSF, que a su vez regula las células inmunitarias mieloides para mantener la homeostasis inmunitaria. Los defectos genéticos en la señalización de GM-CSF y los autoanticuerpos contra GM-CSF se asocian con una mayor gravedad de la enfermedad y recaídas más frecuentes en pacientes con EC.

Los investigadores utilizaron el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para analizar los niveles de autoanticuerpos anti-GM-CSF entre 220 personas que posteriormente recibieron un diagnóstico de EC y entre 400 personas sanas de control. Los participantes procedían del Sistema de Vigilancia Médica de Defensa de EE. UU. El análisis incluyó datos de más de 1800 muestras.

Los autoanticuerpos se dirigen a modificaciones postraduccionales de GM-CSF (específicamente, glicosilación), y los investigadores observaron una glicosilación anormal de GM-CSF en pacientes con EC. Los primeros signos de estos anticuerpos aparecieron tan pronto como 6 años antes del diagnóstico en individuos sintomáticos y predijeron complicaciones en el momento de la presentación de la enfermedad (hazard ratio, 2,9; PAGS < .001). Los anticuerpos interfirieron con la comunicación entre las células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3), que producen GM-CSF en el intestino, y las células mieloides en la mucosa de la EC no afectada. Esta interferencia se asoció con cambios en las firmas de genes que se encuentran en las células ILC3.

El nuevo biomarcador podría complementar otros signos prodrómicos de EC temprana o agresiva, como los anticuerpos que se dirigen a antígenos microbianos específicos y la permeabilidad intestinal. “Los autoanticuerpos anti-GM-CSF se detectan antes de la aparición de anticuerpos microbianos. La combinación de marcadores y pruebas adicionales antes del diagnóstico puede ser una buena manera de fortalecer la predicción y posiblemente sirva como un nuevo método para determinar el tiempo que queda hasta la enfermedad. será diagnosticado”, dijo Mortha.

Señaló que los hallazgos deben repetirse en un estudio prospectivo más grande entre personas con mayor riesgo de EC. Actualmente se está planificando un estudio de este tipo. “Nuestros resultados y la comprensión refinada de este biomarcador ahora nos permiten desarrollar ensayos de diagnóstico especializados y tratamientos personalizados. Esperamos tenerlos listos para sus primeras pruebas en un futuro cercano”, dijo Mortha.

Diagnóstico y Pronóstico

Al comentar sobre el estudio para Medscape, el Dr. Miguel Regueiro, presidente del Instituto de Cirugía y Enfermedades Digestivas y profesor de medicina en la Facultad de Medicina Lerner de la Clínica Cleveland de la Universidad Case Western Reserve, dijo: “Este estudio encontró un hallazgo fascinante de un desregulación inmunológica temprana en el proceso de la enfermedad de Crohn mucho antes de que una persona desarrolle signos o síntomas. [Researchers] necesitan datos prospectivos más grandes basados ​​en la población. Sin embargo, este trabajo es único e impactante y podría cambiar la forma en que diagnosticamos y tratamos la EII”.

Tomados en conjunto, los hallazgos mecanísticos pueden informar el desarrollo terapéutico futuro. “Dada la desregulación inmunológica, los investigadores también exploraron la posibilidad de interrumpir este defecto inmunológico y potencialmente podrían descubrir una nueva forma de tratar la enfermedad de Crohn en el futuro”, dijo Regueiro.

Por ejemplo, los investigadores especulan que el GM-CSF podría modificarse para escapar de la actividad de los autoanticuerpos anti-GM-CSF, lo que podría permitir la restauración de la homeostasis o retrasar la progresión de la enfermedad. Solicitan ensayos clínicos de GM-CSF modificado en pacientes seleccionados por su expresión de autoanticuerpos contra GM-CSF.

Más inmediatamente, el estudio podría tener implicaciones para el manejo del paciente. “Creo que esto podría ser útil en pacientes de alto riesgo, por ejemplo, aquellos con antecedentes familiares de EII o aquellos que desarrollan síntomas gastrointestinales inespecíficos antes en la vida y a menudo se confunden con síndrome del intestino irritable. Necesitamos más datos sobre si este será un biomarcador a seguir durante el curso de la enfermedad”.

Los autoanticuerpos anti-GM-CSF podrían convertirse en un biomarcador de diagnóstico y pronóstico, agregó Regueiro. “Finalmente, es posible que esto pueda conducir a un tratamiento especializado dirigido a los pacientes con este biomarcador. Esta podría ser la medicina de precisión para mejorar las tasas de remisión mucho más altas de lo que vemos hoy con nuestras terapias actuales”.

El estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Naturales de Canadá y la Fundación Helmsley. Mortha y Regueiro han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Gastroenterología. Publicado en línea el 24 de mayo de 2022. Resumen

Jim Kling es un escritor científico y médico en Bellingham, Washington.

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